黄 颜

发作性睡病的临床表现主要包括白天无法遏制的睡眠、猝倒发作，可以伴有入睡性幻觉、睡眠麻痹等夜间睡眠障碍和其它症状。伴有典型猝倒的发作性睡病的诊断通常并不困难，因为猝倒发作有一定特异性，在其它疾病中很少见到。而不伴有猝倒的发作性睡病的诊断是比较困难的，因为嗜睡缺乏特异性，可以见于多种疾病。嗜睡通常是发作性睡病的首发症状，而猝倒有可能在几个月到几年后才出现。所以发作性睡病的诊断依赖于多种实验室检查，包括多次睡眠潜伏期试验(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)、夜间多导睡眠图(nocturnal Polysomnogram，nPSG)、脑脊液中下丘脑泌素-1(hypocretin-1，Hcrt-1)检测、基因亚型检测等。国际睡眠障碍分类第3版(International Classification of Sleep Disorders，3rd edition，ICSD-3)[1]和在此基础上制定的中国发作性睡病诊断和治疗指南[2]详细阐述了发作性睡病的诊断标准，与第2版(ICSD-2)相比有一定改变。本文就ICSD-3中发作性睡病的诊断方法的可靠性和局限性进行讨论，以提高临床医生对于发作性睡病的诊断方法的理解和认识，更好地在临床工作中应用。

诊断标准根据ICSD-3的分类标准，发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断标准如下。特发性中枢性过度睡眠作为重要的鉴别诊断，其诊断标准如下。

1 发作性睡病1型的诊断标准

发作性睡病1型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3 m以上。(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次睡眠潜伏期试验(MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nPSG)检查。nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。②免疫反应法(immunoreactivity)检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3。

2 发作性睡病2型的诊断标准

发作性睡病2型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3 m以上。(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。(3)无猝倒发作。(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110 pg/ml或>正常参考值的1/3。(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断后，检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3，应重新诊断为发作性睡病1型。

3 特发性中枢性过度睡眠诊断标准

特发性中枢性过度睡眠必须全部满足：(1)患者每日出现难以抑制的嗜睡，并至少持续3 m。(2)无猝倒。(3)MSLT显示睡眠始发的REM期睡眠少于两次，或在nPSG检查中无睡眠始发REM期。(4)至少有下列发现之一：①MSLT显示平均睡眠潜伏时间≤8 min。②24 h PSG显示24 h内睡眠时间≥660 min(典型者为12～14 h)，或通过腕式体动仪结合睡眠日志(记录至少7 d的自然睡眠)加以证实。(5)应排除睡眠剥夺(如需要，可通过观察增加夜间卧床时间后嗜睡有无改善来测试，最好经至少1 w的腕式体动仪证实)。(6)嗜睡和(或)MSLT结果不能以其他原因更好地解释，如睡眠不足、睡眠呼吸暂停低通气综合征、睡眠时相延迟及药物或物质滥用或戒断。

4 脑脊液Hcrt-1检测

国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)，与第二版的重要区别就是强调了发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，将发作性睡病分为两型：(1)发作性睡病1型，既往称为猝倒型发作性睡病(narcolepsy with cataplexy)，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降(脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3)为重要指标；本指标的特异度和敏感度约为90%，有10%的猝倒型发作性睡病患者脑脊液Hcrt-1含量并未下降。(2)发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病(narcolepsy without cataplexy)，多数患者脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。Andlauer等[3]对171例不伴有猝倒的发作性睡病患者进行脑脊液Hcrt-1检测并随访研究。其中41例(24%)脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml，可诊断为1型发作性睡病。与猝倒相比，脑脊液中Hcrt-1下降更敏感，也更能反映发作性睡病的本质。对于疑诊为发作性睡病的患者而MSLT结果为阴性或无法完成时，或嗜睡合并睡眠呼吸暂停综合征难以鉴别时，推荐检测脑脊液中Hcrt-1。

5 多次睡眠潜伏期试验(MSLT)

MSLT是诊断发作性睡病的主要检查方法之一，是诊断发作性睡病和中枢性过度睡眠的重要诊断标准。客观认识和评价MSLT非常重要。首先MSLT阳性(定义为平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMPs)并非发作性睡病的特异性表现。在一项以社区人群为基础的研究中[4]，包括了556例，男性289例，女性267例，进行PSG和MSLT检查。结果MSLT阳性见于5.9%男性，1.1%女性。所有人都否认有猝倒发作。这些MSLT阳性的男性人群中，倒班工作、夜间睡眠不足是导致MSLT假阳性的主要原因，但不能排除其中有发作性睡病2型的患者。而MSLT也可能出现假阴性。最近的一项研究[5]发现发作性睡病1型中7%患者MSLT结果为阴性，18例发作性睡病2型的患者重复第二次MSLT，不足一半结果是阳性。所以，即使是同1例患者，重复MSLT检查，两次结果也可能不同。造成MSLT假阳性的原因可能包括：试验前的睡眠时间不足6 h；倒班工作；睡眠呼吸暂停；撤药反应，如服用抗抑郁药物并突然停药等。MSLT假阴性的原因可能包括：两次小睡之间不能保证清醒状态；环境及影响睡眠的其他因素；服抗抑郁药物；年龄相关，有研究[6]显示，发作性睡病患者随着年龄增加，SOREMPs次数可减少。所以，指南要求MSLT应该规范化。在MSLT检查前至少记录1 w的体动记录仪(actigraphy)和睡眠日记，以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍。检查前2 w停用可能影响睡眠的药物。在MSLT前夜应该进行标准PSG监测，以确保夜间睡眠时间大于7 h。MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复MSLT检查。

6 全夜多导睡眠图监测

在发作性睡病的诊断中，nPSG的作用主要是排除可能导致嗜睡的其它睡眠障碍，评价发作性睡病患者的夜间睡眠质量。在ICSD-3有关发作性睡病的诊断标准中，nPSG出现SOREMPs可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。有研究发现[5]，1型发作性睡病的患者中，51%的患者nPSG可见SOREMPs。2型发作性睡病患者为23%。而以人群为基础的PSG研究[4]显示，SOREMPs出现率小于1%。因而，nPSG中出现SOREMPs对于发作性睡病的诊断具有一定的特异性。未来可能替代MSLT，从而节约诊断时间和成本，但还需要更大规模和更多的研究证实。

7 基因亚型(genetic subtypes)

大量研究发现发作性睡病与人类白细胞抗原(HLA)DQBl*0602 关系密切。尤其是1型发作性睡病的患者DQBl*0602阳性率高达85%～95%，2型发作性睡病为40%～50%，而普通人群HLA DQBl*0602的检出率为12%～38%。这一基因位点和一些其它相关基因的检测对于发作性睡病发病机制的研究有意义，但对于发作性睡病的诊断并不是必须的。

8 鉴别诊断

1型发作性睡病的患者多数伴有猝倒，下丘脑泌素水平下降，临床症状和实验室检查具有一定的特异性。而2型发作性睡病嗜睡不伴有猝倒，临床表现缺乏特异性，下丘脑泌素正常，缺乏生物学标志物，而MSLT阳性并非仅见于发作性睡病，所以2型发作性睡病的诊断必须谨慎解释MSLT的结果，必须排除其它可能引起嗜睡的原因。鉴别诊断包括特发性中枢性过度睡眠、睡眠呼吸暂停综合征、睡眠剥夺和睡眠时相延迟等。

发作性睡病2型与特发性中枢性过度睡眠的鉴别诊断可能非常困难。特发性中枢性过度睡眠患者24 h中睡眠时间可能超过10 h，而不伴有长时间睡眠的患者的诊断依赖于MSLT检查，与2型发作性睡病的区别仅是缺乏2次以上SOREMPs。必须结合临床和PSG检查协助鉴别诊断。特发性中枢性过度睡眠患者小睡不能提神，nPSG显示睡眠效率高。而2型发作性睡病患者小睡能提神，入睡性幻觉及睡眠麻痹更常见，nPSG显示睡眠效率下降。

综上所述，发作性睡病特别是2型发作性睡病的诊断仍面临很多困难，需要进一步研究其发病机制，寻找更特异的诊断方法。