王逸飞 缪秋菊 徐秀莲

Etiologyandtreatmentsofgranulomaannulare

WANGYifei,MIAOQiuJu，XUXiulian

InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

Correspondingauthor:XUXiulian，E-mail：xxlqjl@sina.com

[Abstract] Granuloma annulare (GA) is a chronic benign self-limiting cutaneous disorder manifesting as a single or multiple small nodular or papular on the extremities. The etiology of GA may be association with autoimmunity, inheritance, disease associations or infection. Several treatments have been proposed, including topical glucocorticoids and calcineurin inhibitors, phototherapy, dapsone, anti-malarial agents, retinoids and surgical removal and so on. This review summarizes the update of etiology, pathogenesis and treatments of GA.

[Keywords] granuloma annulare

环状肉芽肿(Granuloma annulare，GA)是以肢端环状丘疹或结节性损害为特征的慢性良性自限性皮肤病。本病发病原因不明，且缺乏确切有效的治疗方案。本文综合现有数据介绍了GA相关病因及发病机制，并整理了现有可用的治疗方案，为临床治疗和研究提供参考。

1 病因学

1.1 免疫因素 目前大部分学者较认可的观点是Fayyazi等[1]的假说，作者在GA皮损中发现大量表达IFN-γ的Th1淋巴细胞，这些细胞促进巨噬细胞表达肿瘤坏死因子α(TNF-α)、金属基质蛋白酶(主要为MMP-2 和MMP-9)、胶原酶和弹性蛋白酶，引发基质降解。最近，TNF-α拮抗剂已经被用于治疗肉芽肿，取得一定疗效。此外，最近Lesiak等[2]发现血管内皮生长因子(VEGF)在GA患者中高表达，并假设由VEGF诱导的血管生成不平衡是GA的潜在发病因素。

1.2 遗传因素 既往研究发现GA与人类白细胞抗原(HLA) 表型相关。Friedmanbirnbaum等[3]发现在泛发型GA中HLA-A31 和HLA-B35的频率显著升高，并推测GA与HLA之间具有种族特异性。近期除一对同卵双生儿患GA的报道外[4]，无其他相关基因报道。

1.3 感染因素 曾推断GA与病原体如结核分枝杆菌、乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒和水痘-带状疱疹病毒等相关。既往有报道过结核患者伴发GA或接种卡介苗后出现GA皮损的案例，但近来Avitan-Hersh等[5]对10例GA患者的研究均未发现细菌、分枝杆菌或真菌的感染证据。有报道GA作为带状疱疹痊愈后的同位反应出现，但皮损中很少能检出水痘-带状疱疹病毒，且缺乏疱疹病毒感染的细胞病变特征[6]。目前认为GGA是艾滋病相关GA最常见的临床模式，其次为穿通型GA，且皮损常表现为丘疹而非环形。因此当临床医生遇到表现为丘疹的GGA患者或穿通型GA的患者时，建议评估其风险因素，行相关HIV筛查。而最近一项研究发现浆细胞样树突状细胞(PDC)在GA皮损中的浸润密度比其他肉芽肿性疾病高很多，PDC作为抗病毒反应的主要细胞因子IFN-α的主要来源，提示我们GA可能与病毒感染相关[7]。

1.4 系统性疾病 近年来发现，GA与系统性疾病如糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、血脂异常、恶性肿瘤等有密切关系。既往有报道发现GA患者中患糖尿病的几率增高，认为GA与糖尿病存在一定联系，而近年来Sawatkar等[8]和Ragunatha等[9]分别观察500例I型DM患者和500例II型DM患者的皮肤表现，每项研究只发现1例GA患者。虽然目前GA和DM的关系仍不明确，但我们建议对年龄较大的播散型环状肉芽肿(GGA)或慢性复发型GA患者行糖尿病方面的筛查。既往Dabski等[10]对100例GGA患者进行的研究中，13例患者(甲状腺功能减退症6例，Grave’s病3例，甲状腺炎3例，甲状腺腺瘤1例)发现甲状腺疾病。近年来Dahl等[11]一项长达35年的随访研究发现32例GA患者中5例随后患甲状腺疾病。此外还有GA与干燥综合征[12]并发的病例报道。虽然目前尚不能明确GA与上述疾病之间的联系，但至少侧面支持了GA属于自身免疫性疾病谱的理论。最近一项回顾性研究[13]发现GA患者合并血脂异常的几率明显增高。Watanabe等[14]报道了一例GA患者在高脂血症明显改善后皮损随之缓解。这提示我们在治疗泛发型GA等难治性GA时应考虑监测相关指标，适当联用降脂药物。曾有多例病例报道描述了GA伴发恶性肿瘤，包括非何杰金淋巴瘤[15]和内脏恶性腺瘤[16]等。但近年来Hawryluk等[17]的研究表明GA和肿瘤并不相关，但建议临床医生对老年、不典型、泛发或者顽固型GA患者及类似GA的肉芽肿性皮炎患者行相关实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤的筛查。

1.5 其他诱因 除上述因素外，还有许多独特的诱发因素，包括雷击、纹身、蜜蜂叮咬和由章鱼咬诱导等。GA也可作为接触性皮炎和隐静脉切除术后的同形反应。也有报道GGA在疫苗接种后出现，包括卡介苗、乙肝疫苗和破伤风疫苗等。此外，还有许多药物触发GA的案例，包括TNF-α抑制剂、别嘌呤醇、托吡酯及干扰素等。紫外线既可作为一种治疗手段，也可作为诱因引发光敏分布的GGA。

2 治疗

大约50%的GA患者在2年内自发缓解，但也容易复发。目前治疗GA的方法有多种，包括外用药物、系统用药、物理疗法、手术等，但由于本病具有自发性好转与复发的特点，以及临床研究多为回顾性研究及病例报道，缺乏大规模随机对照研究，因此至今仍缺乏确切有效的治疗方法。

2.1 局部治疗 局部外用强效糖皮质激素或者皮损内注射糖皮质激素是LGA 最常用的治疗方法。病灶内注射曲安奈德作为LGA的一线治疗已被广泛认可，常用浓度为5 mg/mL或更小以尽量减少药物的副作用。一项[18]针对卤米松外用封包与曲安奈德局部注射的对照研究显示后者有效率更高，但副作用和复发率均高于前者。伴有糖尿病的GGA患者，是大面积使用此类糖皮质激素的禁忌症，易引起糖代谢的紊乱。

有报道表明对局部皮损的创伤如皮肤活检、冷冻、针刺或划切可使皮损改善[19]。冷冻是局限型GA 常见治疗选择，应用液氮或氧化亚氮治疗皮损可消退。李小燕等[20]研究发现与外用糖皮质激素相比液氮冷冻临床疗效更佳，起效迅速且操作简便，患者依从性较好，但应注意大面积皮损应用冷冻治疗有发生瘢痕性萎缩的风险。刀片划痕疗法属于中医传统放血疗法的一种，即用19号针穿过病变直到出血，目前显示对GA治疗有效。最近姜琨等[21]研究表明刀片划痕法的有效率为98.53%，治疗三周后皮损完全消退。与冷冻疗法相比患者痛苦小、恢复快，与激光、手术切除相比费用少、不遗留瘢痕，更易被患者接受，值得临床推广。

近期有多项病例报道显示局部应用钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司或吡美莫司治疗GA有效。一例6岁儿童眼睑部的LGA，在每天两次外用0.1%他克莫司6周后皮损缓解[22]。有报道[23]表明对顽固性GGA单独外用钙调神经磷酸酶抑制剂也可获得良好的治疗效果，且几乎无副作用。笔者认为当治疗面部等特殊部位的LGA或儿童、并发糖尿病的GGA患者或顽固性GGA时，可考虑外用或联用此类药物。

口服补骨脂素加紫外光疗法(PUVA)证实治疗GA有效，Browne等[24]的回顾性研究显示66%的病例在PUVA治疗后改善或完全消退，但在长期随访中只有不足三分之一的患者长期缓解。全身浸泡8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)溶液后照射UVA可作为一种替代方法以减少全身副作用。UVA-1光疗的效果与PUVA相似。光疗存在就诊次数频繁，停止治疗后易复发及增加皮肤癌风险等局限，所以更适宜顽固性GGA的治疗，皮损缓解后应适当延长治疗时间以减少复发。

2.2 系统治疗 去年Grewal等[25]对35例应用抗疟药治疗的GA患者进行了回顾型研究，发现应用氯喹治疗GA的治愈率为100%，羟氯喹为55.6%，其平均治疗时间分别为3个月和3.6个月，且无明显副作用。许多研究者认为虽然目前仍需更多证据证明抗疟药的疗效，但迄今为止的报道疗效较为肯定，且副作用少，应作为GGA的一线治疗方法。治疗期间建议定期行眼科检查以防视网膜损害。

因为在T细胞介导的免疫反应中，外周单核细胞和巨噬细胞分泌的TNF-α的过表达在GA的发生中起重要作用，因此TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗[28]、依那西普和阿达木单抗[29]有助于GA的治疗，一项对7例顽固性GA的小型观察性研究[30]显示所有患者对阿达木单抗反应良好且耐受。但应注意，如前文所说，TNF-α抑制剂可诱发或加重GA病情，因此仍需更多实验权衡应用TNF-α抑制剂治疗GA的收益与风险。

2.3 手术 对于皮下型GA可选择手术切除，但常复发。Chiu等[31]报道了GGA伴发胃肠道间质瘤患者在手术去除肿瘤后皮肤病变迅速地自发缓解。

2.4 其他 上述总结的是有多起病例报道或有回顾性研究或前瞻性研究的治疗方法，此外，还有许多单个报道或小型研究的成功治疗案例。包括口服维生素E、富马酸酯、己酮可可碱、四环素、羟基脲、甲氨蝶呤、别嘌醇、骨化三醇、福平联合氧氟沙星和米诺环素、局部用咪喹莫特乳膏、病灶内注射干扰素-γ、光动力疗法、准分子激光及 NB-UVB等[32]病例报道，但具体疗效尚不明确。

3 小结

综上所述，GA发病机制不明，临床表现多样，皮损可自行消退，治疗效果欠佳，被称为难治性皮肤病，目前没有标准治疗方案。LGA具有自限性，大约50%在2年内可自行消退，故无明显临床症状的病情轻微者可不予治疗。如果患者因疼痛、瘙痒等症状或出于美观等原因寻求治疗，通常局部外用或皮损内注射糖皮质激素为一线治疗方法，但若疗程过长易导致多种不良反应，停药过快则易复发，大面积外用于合并糖尿病的病人时应慎重。此外冷冻、PUVA、局部外用钙调神经磷酸酶抑制剂、中医划痕疗法可作为二线治疗。仍无效者则选择系统用药。对于广泛型或顽固性GA患者，我们需考虑到是否有尚未发现的合并症，原则为选择有效且最小副作用的全身治疗。外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂可作为一线疗法，病人时间允许，最好联用PUVA、PDL或 UVA-1疗法。也可选择系统服用抗疟药、维A酸、氨苯砜或TNF-α抑制剂等药物。对于有合并症的GA患者应积极治疗合并症。治疗期间应注意各疗法的副作用，并定期行实验室检查检测相关指标。目前的治疗方式大多基于病例报道或小型回顾性研究，缺乏统计学力量，将来仍需大型临床随机对照试验，进一步确定其功效。