侯玲，郭新慧，杜悦，赵成广，吴玉斌

（1.中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏风湿免疫科，沈阳 110004；2.吉林市中心医院儿科，吉林 吉林 132000）

急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）是一种临床病理综合征，其临床表现多样，缺乏特异性，可由多种病因引起，常起病急骤，以肾间质炎性细胞浸润、间质水肿、肾小管功能障碍为主要特点，肾小球及血管受累不明显。该病最早由COUNCILMAN在1989年报道，随后逐渐被人们所认识，其发病率也呈逐年上升趋势［1-2］。AIN是引起急性肾损伤的重要原因，在急性肾损伤行肾活检的病例中，儿童AIN占0.87%～15.7%［3-4］，成人高达27%［5］。目前国内外关于儿童AIN的报道相对较少，因儿童年龄小配合不佳，经肾活检明确诊断者更少，近期国内报道的87例儿童AIN仅有11例完成了肾活检［6］。尽管目前AIN的治疗常应用糖皮质激素，但患者的治疗效果却并不相同，这说明影响儿童AIN预后的因素很多，可能和病因、病理损害程度及治疗的时机等均有关系。因此，本研究分析了于中国医科大学附属盛京医院住院、经肾活检确诊为AIN的儿童的发病原因、主要临床特点、病理改变及治疗转归方面的情况，以提高对儿童AIN的认识。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2005年1月至2016年1月间于中国医科大学附属盛京医院院住院的经肾活检确诊为AIN的儿童20例，其中男11例，女9例，年龄1～13岁，平均年龄（9.15±1.48）岁；病程1～40 d，平均（13.5±8.6）d；住院时间9～33 d，平均住院时间（15±6）d。

1.2 方法

详细记录患儿的临床表现，包括发热、皮疹、血尿、少尿、水肿、高血压、咳嗽、腹痛、腹泻、呕吐、抽搐等情况。实验室检查指标包括血常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血清总IgE、尿常规、24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白等，均由我院检验科完成。均完善泌尿系超声检查。治疗：停用可疑药物；对症支持，维持水电解质平衡；根据临床表现加用适当剂量的糖皮质激素治疗；有透析指征的患儿行腹膜透析或者血液透析治疗。在出院后2周、1个月及3个月随访时，复查血尿常规和肾功能等指标。

1.3 肾脏病理检查

采用超声定位引导下经皮肾穿刺活检术，肾组织标本均行光镜、免疫荧光及电镜检查。肾小管间质的病理损害程度采用半定量评分的标准。肾小管间质评分（0～9分）：间质炎症细胞浸润评分（0～3分），其中无炎症细胞浸润0分，炎症细胞浸润＜25% 1分，炎症细胞浸润25%～＜50% 2分，炎症细胞浸润≥50%3分；间质纤维化评分（0～3分），其中无间质纤维化0分，间质纤维化＜25% 1分，间质纤维化25%～＜50%2分，间质纤维化≥50% 3分；肾小管萎缩变性评分（0～3分），其中无肾小管萎缩变性0分，肾小管萎缩变性＜25% 1分，肾小管萎缩变性25%～＜50% 2分，肾小管萎缩变性≥50% 3分。肾小管间质损害根据评分分为无病变（0分）、轻度病变（1～3分）、中度病变（4～6分）、重度病变（7～9分）共4级病变。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 AIN的病因特点：20例AIN中，合并感染性疾病导致AIN 17例（占85.0%），主要为呼吸道及消化道感染；非感染性疾病导致AIN 3例（占15%），包括鞍区生殖细胞瘤化疗后、癫痫及病因不清。药物导致AIN 6例（占30%），其中抗生素类药物4例，包括氨苄西林、阿莫西林、头孢呋辛、头孢拉定，非甾体类抗炎药1例，化疗药1例。20例中检出病原体抗体（IgM）12例（占60%），其中肺炎支原体感染最为常见，共9例，腺病毒感染2例，单纯疱疹病毒感染1例。

2.1.2 AIN的临床表现及主要实验室检查：20例患儿临床表现多样，且缺乏特异性，未出现典型的发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多的三联征表现。起病后多表现为不同程度的水肿、少尿、血尿等泌尿系统症状，其次出现发热、消化道症状（恶心呕吐、腹痛等）、抽搐、皮疹、腰痛等。泌尿系统表现按照发生频率依次为蛋白尿［24 h尿蛋白定量为（0.79±0.55）g］、水肿、少尿、血尿及白细胞尿；尿β2微球蛋白增高占85%；约90%的病例出现不同程度的肾功能损害，血尿素氮升高至（17.68±11.51）mmol/L，血肌酐升高至（312.70±213.94）μmol/L，肾小球滤过率下降至（69.90±20.06）mL/（min·1.73 m2）；肾脏超声异常占65%，主要为肾脏增大及肾脏弥漫性损伤；15%的患儿出现血清总IgE升高。

2.2 肾脏病理特征

所有患儿均于住院第2～10天（平均时间5 d）时完善肾活检，取材肾小球数目8～68个。20例患儿均有肾间质弥漫性水肿伴局灶性或弥漫性炎症细胞浸润，主要浸润的炎症细胞为淋巴细胞及中性粒细胞，并可见少量嗜酸性粒细胞，并伴有不同程度肾小管上皮细胞变性，电镜下均无特殊表现，所有病例均无明显肾小球改变及肾小管塌陷等坏死征象，诊断AIN成立。20例患儿肾小管间质病理损害无病变、轻度病变、中度病变及重度病变分别占0%（0例）、70%（14例）、25%（5例）及5%（1例）。

2.3 治疗和转归

2.3.1 药物治疗：所有病例在入院后均停用可疑药物，接受抗感染、改善肾循环等对症治疗，大部分病例在入院后3～7 d尿量开始增加，临床症状得到改善。2例患儿肾功能正常，未加用糖皮质激素治疗，其肾小管间质病理损害为轻度病变；其余18例患儿发生急性肾损伤，接受糖皮质激素治疗，强的松初始剂量每日1 mg/kg，2～4周左右减停，肾小管间质病理损害为轻度及中度病变。1例肾小管间质病理损害重度病变的患儿在治疗过程中放弃治疗，患儿失访；其余患儿在随访4周时肾功能均恢复正常，随访3个月时所有患儿的肾功能及尿检结果均正常。

2.3.2 血液净化治疗：20例AIN中，4例急性肾损伤患儿因血肌酐明显增高（598～700 μmol/L）、持续少尿伴重度水肿，行血液净化治疗。其中行腹膜透析治疗1例，年龄2岁，治疗10 d，肾小管间质病理损害为轻度病变；血液透析治疗2例共9人次，年龄分别为5岁和7岁，1例为肾小管间质病理损害重度病变患儿，治疗19 d尿量未恢复，家属放弃治疗；另1例为肾小管间质病理损害轻度病变患儿，血液透析2次尿量增加，经后续治疗肾功能在4周内恢复正常。连续性肾小管替代治疗（日间连续性肾脏替代治疗模式）1例，年龄1岁，肾小管间质病理损害为轻度病变，治疗3次（隔日1次，每次6 h）尿量增加。另外14例急性肾损伤患儿病情稳定，经药物治疗后尿量增加，肾功能好转，未行血液净化治疗。

3 讨论

文献［7］报道AIN发病率占所有肾活检病例的1%～10%，占不明原因急性肾损伤病例肾活检的6.5%～30%，因其临床表现不特异，而且部分病例没有进行肾活检，因此其在急性肾损伤发生方面所占比例明显存在低估现象。AIN本质上来讲是与急性肾损伤发生相关的针对外界抗原的异质性迟发型超敏免疫反应。大量研究［8］表明，抗原激活的T淋巴细胞在免疫失调方面起到了中心作用，随着抗原的再次暴露，产生皮疹、嗜酸性粒细胞增加、发热、血液系统异常及实质脏器（肝、肺、肾）受累等一系列表现。发病原因中药物占70%，有超过150种药物可引起AIN，其他原因包括感染、自身免疫性疾病以及罕见的特发性AIN［7］。肾小管功能障碍是AIN肾损伤发生的中心环节，早于肾小球滤过功能下降，因此非少尿患者早期诊断AIN的关键是及时发现肾小管功能障碍［9］。

本组病例结果显示，儿童AIN可以发生于任何年龄，最常见的病因还是合并感染性疾病（占85%），其中呼吸道和消化道是主要的感染部位，这与儿童呼吸道及消化道感染高发一致，与国内关于儿童AIN的报道［6］也一致。在病原学方面，肺炎支原体感染较易造成AIN（占75%），其确切机制尚不十分清楚，推测可能和肺炎支原体病原的抗原在肾间质引发的免疫反应相关。本组病例中，药物导致AIN只占30%，远低于文献报道的成人（70%左右）［7］和儿童（63.2%）比例［6］，本文报道比例较低的原因可能与选取的病例均是经肾活检证实的AIN有关，由于部分药物导致的AIN经过临床诊断及药物治疗好转，所以未行肾活检，而且部分家属不能接受儿童肾活检。抗生素类及非甾体类抗炎药仍是导致儿童AIN的主要药物，这与其他报道［6-7］一致。

本组病例中，未发现患儿出现典型的“发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多”三联征，这和国内报道的儿童出现典型三联征明显低于成人的特点一致［6］，而消化道症状较突出，分析可能与儿童免疫系统没有成人完善及儿童消化系统黏膜更加敏感有关。另外，所有病例均表现出肾损害的症状，表现为不同程度的蛋白尿、血尿、白细胞尿及水肿、少尿等，急性肾损伤发生的比例明显增高（占90%）。在肾脏病理检查中，均表现为肾间质水肿伴间质内弥漫性炎症细胞浸润，肾小管上皮细胞变性，肾小球无明显改变。肾小管间质病理损害大多为轻度病变，经过去除可能诱因、抗感染及对症处理后，绝大部分患儿预后良好。

AIN患者行糖皮质激素治疗，其治疗剂量、治疗时机、疗程目前均存在争议。2004年美国的一项对60例肾活检证实的AIN进行的单中心回顾性研究发现，糖皮质激素在治疗效果方面没有任何优势［10］。而2008年西班牙的一项对61例肾活检证实的AIN进行的多中心研究发现，激素对肾功能的恢复及脱离透析均有益处［11］。英国对49例AIN患者进行的研究也发现，激素对肾功能的快速恢复有好处［12］。对儿童AIN激素治疗效果进行的研究也发现，强的松能够使AIN患儿的肾脏症状恢复更快，特别是症状严重的患儿，但6个月随访时强的松组与对照组肾功能无明显差异［13］。本组病例中，对合并急性肾损伤的患儿在抗感染的基础上均给予了强的松治疗，在2～4周内减停，未发现严重的激素不良反应，除1例肾小管间质损害重度病变的患儿失访外，其余患儿的肾功能在4周内恢复正常，尿常规在3个月时均正常，与文献［6］报道一致。但是由于本文未进行对照研究，观察病例数偏少，因此无法评价糖皮质激素在儿童AIN治疗方面的作用究竟如何。目前也有一些采用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯治疗AIN的报道，但是本组病例未使用免疫抑制剂。

对于早期诊断AIN的生物标志物，目前β1微球蛋白、β2微球蛋白、单核细胞趋化蛋白1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、转化生长因子β、肾损伤分子1等均进入了临床试验阶段［7］。本组病例中，也发现AIN患儿的尿β2微球蛋白增高比例较高（占85%），其作用需要进一步的实验研究。

总之，儿童AIN的临床表现不特异，早期诊断的生物标志物尚处于研究阶段，因此容易误诊、漏诊。针对儿童出现全身过敏反应（发热、皮疹、关节痛、血液改变等），伴有泌尿系统症状尤其合并急性肾损伤时，要考虑到AIN的诊断，争取得到家属的配合，早期肾活检。预防感染、合理使用抗生素及非甾体类抗炎药是减少AIN发生的关键。积极停用可疑药物、采取对症及药物治疗，必要时血液净化，有利于病情的好转。