谭守勇

耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)不仅是严重的公共卫生问题，也是严重的社会问题。我国是全球30个MDR-TB高负担国家之一。2017年全球估算新发利福平耐药结核病(resistant to rifampicin，RR-TB)患者55.8(48.3～63.9)万例，其中82%为MDR-TB；印度(24%)、中国(13%)和俄罗斯(10%)MDR-TB和(或)RR-TB发病患者例数约占全球MDR-TB和(或)RR-TB患者总例数的50%[1]。全球2014年MDR-TB和(或)RR-TB治疗成功率为54%，死亡率为16%，失访率为15%，治疗失败率为8%，无转归信息比率为7%[2]。MDR-TB治疗成功率低的原因与药物治疗方案不合理和不规律服药有关，患者不规律服药包括人为因素和因药物不良反应及并发肺部感染。因此，对MDR-TB患者的疗效评估值得临床医生思考。李哲明等[3]报道，MDR-TB患者的疗效与营养不良及较低的体质量指数(BMI)有关，BMI低的患者痰菌阴转率低于BMI正常的患者。张玲[4]对405例MDR-TB患者的疗效进行分析，提示抗结核药物治疗史、BMI、吸烟史、空洞范围、白蛋白、血红蛋白是MDR-TB治疗转归的影响因素。

MDR-TB是一种慢性消耗性疾病，在临床上通常具有以下特点：(1)治疗失败患者多见。2018年WHO通报估计中国新发现初治MDR-TB患者占7.1%，而曾治疗的MDR-TB患者占24%[1]。我国六省(自治区)全球基金项目地区MDR-TB患者中，治疗失败(初治及复治)的患者占72.0%[5]。(2)病灶范围广、并发空洞多见。章志俊等[6]报道，在MDR-TB患者中，空洞分布≥2个肺野的患者占53.2%，以并发营养不良的患者多见；病灶范围≥4个肺野的患者占73.8%。(3)治疗时间长、药物不良反应多。根据WHO的要求，治疗MDR-TB需要选用4～5种一、二线抗结核药物治疗，其疗程为18～24个月。王飞等[7]报道，305例MDR-TB患者中，282例(92.5%)发生了至少1种药物不良反应。(4)并发营养不良的患者多见。在MDR-TB患者中，出现营养不良的可能性高。侯超等[8]研究显示，109例MDR-TB患者中，消瘦者占42.2%，贫血者占29.4%，淋巴细胞减少者占69.7%，低蛋白血症者占55%。营养不良未及时纠正，易出现营养相关性疾病，如药物性肝损伤、免疫功能低下、肺部感染、电解质紊乱等，从而增加抗结核药物治疗失败的风险。因此，WHO[9]于2013年首次提出：当结核病并发营养不良时，营养支持被认为是结核病治疗的关键因素。营养状况评估和营养支持在结核病诊治中必不可少。营养支持对预防和治疗结核病及其并发症具有非常重要的作用，应该贯穿于结核病防治的所有阶段。

一、 营养不良对MDR-TB患者疗效的影响

营养不良是指由于摄入不足或利用障碍引起的能量或营养素缺乏的状态，进而引起机体成分改变，生理和精神功能下降，导致不良临床结局；经由营养不良评定可以确定[10]。根据发生原因可分为4种类型：第l类是由饥饿引起的原发性营养不良，可以作为独立的疾病诊断；第2类是由各种疾病或治疗引起的继发性营养不良，作为疾病的并发症进行诊断及处理；第3类是与年龄相关的营养不良，包括肌肉减少症和衰弱；第4类是以上原因的不同组合引起的混合型。

1.营养不良对MDR-TB患者病情的影响：营养不良是继发细胞免疫功能低下的主要因素。笔者[11]早期的研究提示：外周血CD4+T淋巴细胞与血清白蛋白水平呈正相关；在并发免疫功能低下的肺结核患者中，肺部病灶范围达到4个肺野以上者占69.4%，其治疗前血清白蛋白水平明显低于正常对照组。免疫功能低下是结核病发病的主要原因，在结核病患者中其免疫状况与病情、病史及反复治疗明显相关。黄丽静等[12]报道，对初治肺结核、复治肺结核及难治性肺结核的免疫状况进行观察，在T淋巴细胞亚群(CD4+、CD4+/CD8+)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)水平上，初治组水平高于复治组和难治组水平。营养不良使结核病患者免疫功能下降，免疫功能下降使肺结核患者病灶范围扩大，病情进一步恶化，从而加重营养不良。

2.营养不良对治疗的影响：(1)MDR-TB患者免疫功能低下，是各种病原微生物的易感人群。同时，MDR-TB患者病灶范围广泛、肺组织结构破坏、气道排痰自洁能力下降等，易引起其他病原体或条件性致病病原体感染[13]。在MDR-TB患者中，BMI指数与患者空洞形成相关，BMI指数低的营养不良患者在抗结核药物治疗过程中，容易出现继发性肺部感染[6]。(2)营养不良或低蛋白血症易引起药物性肝损伤。当血浆白蛋白含量下降时，药物与血浆蛋白结合部位性质发生改变，使局部药物浓度随之发生改变；同时，降低了药物与血浆蛋白的结合，游离药物浓度增加；另一方面，由于药物与血浆蛋白结合减少，药物从血浆中的清除率下降，从而增加了药效和毒性。因此，在并发营养不良的肺结核患者中，更容易出现药物性肝损伤。笔者[14]早期对肺结核并发蛋白质营养不良患者采用短程化疗方案进行治疗观察，治疗1个月后22.6%的营养不良患者出现药物性肝损伤，而对照组仅为15.3%；营养不良组患者治疗中出现肝损伤的危险度(RR)为1.5%，其归因危险度(AR)的比率为32.3%。(3)营养不良或低蛋白血症患者由于蛋白减少及患者肺组织结构破坏，导致患者肺功能及携氧功能下降，使患者肺部组织缺损和气血指标失衡程度加重，进而加重呼吸衰竭的程度，导致患者死亡。

二、 开展患者营养筛查、加强精准营养支持

营养风险是指与营养有关的因素对患者临床结局(如感染相关并发症等)发生不利影响的风险，不是指发生营养不良的风险，需用营养风险筛查工具——《营养风险筛查2002》(简称《NRS 2002》)进行筛查[10]。MDR-TB患者营养风险发生率高，存在营养风险的患者并发症发生率和死亡率上升，住院时间延长，治疗费用增加，生活质量下降；及时合理的营养支持治疗能有效改善肺结核患者的营养指标，促进痰菌阴转，恢复肺功能，降低患者死亡率。因此，如何及时发现MDR-TB患者存在的营养风险并开展营养支持治疗，减少患者继发肺部感染，营养筛查是关键的一步。

1.营养风险筛查方法：营养风险筛查工具是循证应用肠外肠内营养支持的重要的与适应证有关的工具，临床上常用的复合指标营养风险筛查工具主要有NRS 2002。2013年，国家卫生和计划生育委员会颁布了卫生行业标准《WS/T 427—2013 临床营养风险筛查》[15]。若临床营养筛查总分≥3分，表明有营养风险，应结合患者的临床状态，制定营养支持治疗计划；若临床营养筛查总分<3分，表明患者目前没有营养风险，应每周重复进行筛查。一项对1831例住院患者进行营养风险筛查的研究，采用NRS 2002≥3分作为存在营养风险的标准，其中45.2%的患者存在营养风险。在存在营养风险的患者中，给予营养支持治疗的患者并发症发生率明显低于无营养支持治疗的患者(P=0.009)，在没有营养风险的患者中，进行营养支持治疗与未进行营养支持治疗的患者并发症发生率差异无统计学意义(P=0.10)[16]。

2.营养支持对MDR-TB患者治疗结局的影响：规范化营养支持疗法步骤包括营养筛查、营养评定、营养干预及监测。根据营养风险筛查和营养评定(部分/全部)结果，对有营养风险(包括存在营养不足)患者的群体，应制定精准营养支持计划进行干预。其目的是使人体获得营养素，保证患者新陈代谢正常进行，抵抗疾病侵袭进而改善患者的临床结局，包括降低感染性并发症发生率，减少住院时间等，使患者受益。尹平辉等[17]研究显示，对NRS 2002≥3分的MDR-TB患者进行营养支持评估，在治疗1个月末时对照组和治疗组病灶总吸收率分别为17.9%和42.9%，药物不良反应总发生率分别为89.3%和53.6%。因此，营养支持可提高营养风险患者病灶吸收率及减少药物不良反应发生率。

继发肺部感染是MDR-TB治疗失败的一个不可忽视的因素。笔者[18]观察了120例治疗12个月以上的MDR-TB患者，并对继发肺部感染对疗效的影响进行了分析。其中70例并发肺部感染患者经过治疗后，35例(50.0%)痰抗酸杆菌连续2次培养阴转，随后16例(45.7%)患者出现痰抗酸杆菌培养阳转；而50例未并发肺部感染患者经过治疗后，39例(78.0%)痰抗酸杆菌连续2次培养阴转，仅7例(17.9%)出现痰抗酸杆菌培养阳转。可见，MDR-TB继发肺部感染患者痰抗酸杆菌阴转率低；即使患者痰抗酸杆菌阴转也容易复阳。在MDR-TB并发肺部感染患者中，多存在营养不良。冯治宇等[19]对肺结核并发肺部感染，同时并发营养不良患者进行了2周营养支持治疗观察，结果显示：营养支持组与对照组患者临床症状好转率分别为92.3%和68.4%，肺部病灶吸收率分别为63.5%和19.3%，感染控制有效率分别为92.3%和68.4%，感染控制时间分别为(8.67±3.64) d和(13.94±5.04) d。因此，对并发营养不良和肺部感染的肺结核患者行常规抗结核和抗感染治疗的同时，予以营养支持治疗可缩短患者肺部感染控制的时间，提高感染治疗有效率。

综上所述，在MDR-TB患者的治疗中，正确的治疗方案是治愈的关键；而营养支持和坚持治疗是治愈的保障。有效的抗结核药物治疗方案能消灭耐多药结核分枝杆菌，但可能造成身体更严重的损伤。营养用来修补身体受损组织，对于MDR-TB并发营养不良的患者，无论其是否并发感染，进行营养支持治疗均可获益。因此，在对MDR-TB患者进行治疗的过程中，不容忽视营养支持治疗的重要作用。