李浩 张师蓉 刘亮 虞先濬

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

【提要】 胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤，其5年存活率不足8%。近年来我国胰腺癌在临床和基础研究都取得长足的进步，但缺少符合我国国情的胰腺癌诊治指南。为进一步规范胰腺癌的诊断与治疗，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合近年来国内外在胰腺癌诊治领域的最新进展，制定《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》，内容主要包括胰腺癌的诊断和分型、分期，以外科、化疗和放疗为主的综合治疗。该指南除规范了诊治策略外，还以问题导向的方式对胰腺癌综合诊治中的热点问题进行讨论，反映了当前对于中国胰腺癌的基本认识和诊治现状，值得参考、学习和借鉴。

胰腺癌是人体消化系统中恶性程度最高的肿瘤。2017年美国癌症协会颁布的数据显示，美国胰腺癌新发预估病例数中男性列第11位、女性列第8位，位列恶性肿瘤死亡率第4位[1]。中国国家癌症中心的数据显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率第8位，大城市人群恶性肿瘤死亡率第5位[2-3]。综合看来，胰腺癌的发病现状在全球范围内有着急速上升的趋势。我国幅员辽阔，各个地方医药卫生事业发展不均衡，各级医院的医疗水平参差不齐，我国现阶段的胰腺癌诊治情况差强人意。

在新思维理念的指导下，在多学科协作、个体化诊疗以及多中心跨区域临床试验的参与下，胰腺癌的临床治疗模式不断地被修正改进。笔者结合最新的中国抗癌协会胰腺癌专业委员会发布的胰腺癌综合诊治指南(2018 版)(简称新版指南)[4]，就胰腺癌综合治疗的热点问题和常见问题进行解读。

一、胰腺癌治疗理念的更新

传统的胰腺癌治疗是以外科手术为主导的模式，诊疗过程中被动性大，随意性强，全方位诊疗策略差。在肿瘤学新理念的推动下，胰腺癌的诊治已进入多学科协作诊疗模式(multiple disciplinary team, MDT)时代。MDT以患者及疾病为中心，通过多学科的讨论和协作为患者制定个性化治疗方案，使临床收益最大化。在结合患者体能状况的基础上，多学科专家通过分析肿瘤临床特征和分子生物学特征而制定出最佳的个体化治疗方案。在新版指南中，高通量测序技术结合系统生物学进行胰腺癌分子水平上的分型研究以及利用移植瘤动物模型进行药物敏感性的研究为胰腺癌的“个体化诊疗”提供了新的思路和策略。临床试验的开展以及多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别的循证医学证据。MDT有助于胰腺癌的明确诊断和系统治疗，从而获得更好的疗效和预后，因此胰腺癌患者的诊断及治疗各个阶段均应开展MDT讨论，制定出最优的个体化治疗方案。

二、活检部位的选择

穿刺活检取得组织病理学和(或)细胞学检查是胰腺癌诊断的金标准。穿刺部位的正确选择不仅可以提高诊断的准确性，还可以减少穿刺并发症。穿刺活检既不会造成癌细胞的扩散，也不会影响后续手术的操作。新版指南根据临床实践和国内外研究指出，活检部位的选择应根据患者的基本情况，如患者的身体状况、肿瘤的位置、有无转移等。若胰腺癌无远处转移，取材部位为胰腺原发病灶，没有或仅合并轻度胰腺炎时应尽量避开水肿的胰腺组织，尽量穿刺胰腺内肿块的实质部分，必要时可进行多点穿刺活检；合并较重胰腺炎或有胰管扩张时最好不要穿刺以免加重胰腺炎；若胰腺癌发生转移，取材部位可选转移病灶，如肝脏病灶。

三、胰腺癌临床诊断标准的制定

新版指南与既往指南显著不同之处是把胰腺癌临床诊断标准写入指南。按照美国NCCN胰腺癌诊治指南及中国胰腺癌诊治规范，病理学证据仍然是胰腺癌诊断的“金标准”。但在具体的操作过程中，因为胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物学性状，患者主观上对胰腺癌的认识不足及损伤性检查的恐惧，客观医疗环境、条件及技术水平参差不齐等诸多因素，临床获取病理学证据较为困难，阻碍治疗的进行[5]。新版指南推出临床诊断标准符合时代的需求，将为中国从事胰腺癌诊治的临床医师提供切实可行的临床参考，进一步提高我国胰腺癌诊治规范化水平。临床诊断标准应做到以下几点，慎重做出临床决策，开展合理治疗：(1)具有血清学和各类影像学检查的完善的临床资料；(2)在内镜医师反复穿刺活检等专业介入后，由多名经验丰富的病理科医师集中会诊；(3)须与患者充分沟通并获取其知情同意；(4)在MDT讨论后一同制定最终决策，并严密监测治疗过程。

四、术前是否需要减黄及合理有效的减黄方式

术前是否需要减黄、减黄的方式及其有效性仍存在争议。部分观点认为高胆红素可导致肝、肾、心等重要脏器功能受损，凝血功能异常，免疫系统受损，肠道菌群易位，内毒素血症等，此类病状降低了患者的手术耐受力，并相应地增加了并发症的发生率和病死率，因此术前应积极减黄[6]。但随着越来越多的术前减黄的开展，发现术前减黄反而会增加术后感染性并发症发生率，如出血、腹膜炎、胰腺炎、胆道感染、切口感染以及术前减黄导致粘连增加手术难度，延长住院时间，增加患者的痛苦和治疗成本等[6]。虽然胆红素水平是决定减黄的重要指标，但具体血清总胆红素大于多少才适合减黄，各个医疗中心仍存在一定的争议。总胆红素≥300 μmol/L可明显增加胰腺癌手术死亡率，应积极进行减黄；若患者合并发热及胆管炎等感染表现，建议术前减黄；患者拟行新辅助化疗，合并黄疸者在治疗前亦应先减黄。减黄方式可根据技术条件选择内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下置入支架或经皮经肝胆管引流(PTCD)。选择时要综合进行考虑，如所在医院的技术条件，操作者熟练程度，胰腺癌患者的身体状态及疾病所处的阶段都是重要的考量因素。如拟行微创胰十二指肠切除术的患者首选PTCD减黄。晚期患者首选方式是微创引流减黄。对局部进展期不可切除胰腺癌或合并远处转移者推荐行ERCP下金属支架置入术减黄。对合并上消化道狭窄、梗阻或曾行消化道重建手术等不能开展ERCP支架置入的梗阻性黄疸患者以及ERCP下支架减黄失败的患者推荐PTCD。

五、胰腺癌可切除性的评估

在MDT讨论制度框架内，新版指南进一步细化与改进了胰腺癌可切除性的评估标准。中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的胰腺癌诊治指南(2014)将胰腺癌分为可切除、可能切除、不可切除3种状态[7]，新版指南将胰腺癌分为可切除、交界可切除、局部进展期和合并远处转移的胰腺癌4类。新版指南的分类和国际分类接轨，分类方法更加精确，更有利于国内外的学术交流。评估是否可切除主要依靠影像学检查。不同影像学手段判断肿瘤的重点不一样，增强三维动态CT薄层扫描能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况；磁共振成像(MRI)可以清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶；正电子发射断层显像(PET-CT)可显示肿瘤的代谢活性和肿瘤负荷，对胰外转移和评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势；内镜超声(EUS)现在已经成为胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法，并逐步成为诊断胰腺癌的首选方法，但内镜超声下穿刺可能因为肿块太小、位置不佳造成穿刺失败或取材不佳引起一定的假阴性率。此外，内镜超声检查的主观性较大，对于操作者要求高。新版指南与既往指南不同是将可切除胰腺癌的标准相对扩大，当肠系膜上静脉及门静脉受侵犯，但侵犯的界面小于血管周径的180°且静脉轮廓规则视为可切除胰腺癌。同样对交界可切除性标准进行了细化，表现在对胰头颈癌，动脉受侵犯或侵犯的交界面未超过180°可切除重建，或存在变异的肝动脉(如侵犯腹腔干动脉，但存在起源于肠系膜上动脉的替代的副肝右动脉)、而静脉侵犯的交界面程度不限，可切除重建。对胰体尾癌，腹腔干动脉侵犯超过180°的部分情况但未侵犯腹主动脉，且十二指肠动脉完整，静脉侵犯的交界面程度不限，可切除重建。关于交界可切除胰腺癌的标准增加了“肿瘤侵及多个动脉解剖结构及程度”，其核心问题是在R0切除的基础上满足血管重建的条件，以保证重要器官的动脉供血。故新版指南在可切除性评估上更具弹性，一方面考虑肿瘤和血管之间的解剖学客观因素，另一方面还需要考虑手术者技术水平的主观因素。

六、标准胰头癌根治术中是否联合第16组淋巴结清扫

胰腺癌极易发生淋巴结转移，标准的胰头癌根治术常规进行淋巴结的清扫。常规的淋巴结分站方法将第16组淋巴结归于第3站，视为远处转移。目前认为胰腺癌患者发生第16组淋巴结转移即失去了根治性手术的意义，但多中心研究证实肿瘤位于胰头背侧和钩突时第16组淋巴结阳性并不代表有远处转移，这部分患者仍可从根治手术中获益[8]。新版指南不推荐具备以下特征的胰头癌患者进行第16组淋巴结清扫：(1)交界可切除肿瘤；(2)术前高血清肿瘤负荷(CEA、CA125异常升高，CA19-9≥1 000 U/ml)；(3)第16组淋巴结呈弥散性转移。

七、微创手术在胰腺癌中的应用

微创外科在过去20年内得到了快速发展。胰腺癌受限于其位置和邻近关系的局限性和复杂性导致其腹腔镜手术发展远远滞后于胃肠和胆道等其他腹腔脏器的微创手术。虽然近年来微创胰十二指肠切除术手术安全性在不断提高，其仍然是一种复杂、高风险的手术，并且需要通过大量的学习曲线和手术量的积累。微创胰体尾切除术已在国内外广泛开展，虽然该切除术的手术安全性与开腹手术相比无差异，但其“肿瘤学”获益仍需高级别循证医学证据证实[9]。对可疑局部不可切除和(或)可疑远处转移的胰腺癌患者推荐开展腹腔镜探查。腹腔镜探查可发现腹膜和肝脏等器官表面的微小转移病灶，并可切取活检，判断胰腺癌分期，弥补目前影像学检查无法精确判断分期的不足。剖腹手术前结合腹腔镜超声检查有助于详细了解肿瘤与血管的关系，判断肿瘤可切除性。任何一种技术都有优缺点，虽然微创手术是未来外科的趋势，但要严格把握微创手术的适应证。总的来说，安全性和远期疗效、并发症发生情况等应成为选择手术方式的最高标准。

八、扩大切除术能否提高胰腺癌手术疗效

扩大切除术是相对于标准切除而言的。标准切除包括标准的胰十二指肠切除术、标准的远端胰腺切除术和标准的全胰切除术，而扩大切除术是在标准基础上的扩大。无论行标准切除术还是扩大切除术均需确保胰腺切缘为阴性。目前尚无明确的胰腺癌扩大切除术指征，推荐开展多中心临床研究。扩大切除术的不足之处在于手术耗时长，增加了出血量及输血量，延长了ICU及总体住院时间，增加了术后并发症发生率，因此开展扩大切除术需要慎重。推荐开展能达到R0切除标准的联合门静脉或肠系膜上静脉切除，否则不建议实施扩大切除术。扩大淋巴结清扫或神经丛切除对患者长期生存的影响目前仍存在争论，尚需临床研究证实。对于交界可切除和局部进展期患者，转化治疗后扩大切除术较姑息性治疗更能带来生存获益。

九、血清肿瘤标志物能否预测胰腺癌手术切除率并判断预后

早期诊断和治疗是降低胰腺癌病死率、提高预后的关键措施。尽管近年来对胰腺癌血清肿瘤标志物的研究不断深入，但至今尚未有敏感性高和特异性强的血清肿瘤标志物用于胰腺癌的筛查和早期诊断。CA19-9是目前临床上应用最多也是价值最高的胰腺癌肿瘤标志物。研究表明术前血清CA19-9水平越高，胰腺癌手术切除率越低；手术前后血清CA19-9变化与术后生存密切相关。CA19-9水平在术后的应用较术前更有价值[10]，术后CA19-9降至正常水平的患者一般有较好的预后。CA125与胰腺癌转移密切相关，对胰腺癌可切除性的预测有重要价值。对Lewsis抗原阴性和CA19-9不表达的胰腺癌患者，CA125联合CEA有助于预测这部分患者的预后。筛选用于胰腺癌早期诊断和预后的敏感性和特异性血清学标志物，仍须要借助高通量多组学研究技术方法。

十、可切除胰腺癌的化疗原则

胰腺癌根治术后的化疗是一项标准的胰腺癌治疗方案。新版指南仍然推荐根治术后以吉西他滨作为基础的一线化疗方案，也可选择氟尿嘧啶作为基础。根据患者的体能状态，将化疗起始时间“尽早”修改为“术后8周”。新版指南强调化疗开始的时间根据身体的状态可以适当地延长到12周开始，但化疗疗程必须满足6个疗程。同时，新版指南重视具有高危特征胰腺癌患者的辅助化疗问题，包括较高水平的血清CA19-9、较大的胰腺原发肿瘤、广泛的淋巴结转移等。

综上所述，在MDT理念推动下胰腺癌的常规诊疗模式已发展为由来自胰腺外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、分子生物学等多个相关学科共同制定诊疗计划，在该基础上组合多种有效治疗手段，从而制订个体化的治疗方案，以期在最大程度上改善胰腺癌患者的预后及生活质量。MDT模式是合理利用多学科长处，最大程度避免无效性治疗，高效制定个性化治疗的有效途径。在指导思想及思维模式上，外科医师应从形态学上升到生物学，从外科学上升到肿瘤学。新版指南基于国内的最新研究成果，根据我国国情提出了详尽的诊疗指南，为更多患者得到更加规范化的诊治提供保障，同时也将提升我国胰腺癌的诊治水平。

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