王彦凤 鄢建勤△ 李 平

（中南大学湘雅医院1麻醉科；2产科，长沙 410078）

慢性疼痛是指持续时间超过3到6个月的疼痛，其多伴有焦虑、抑郁等负面情绪，严重影响身心健康，给家庭、社会造成巨大的经济负担。流行病学调查显示，在中国，慢性疼痛的发生率约为35.9%[1]。有卫生经济学研究也显示，在欧洲每年慢性疼痛治疗的费用超过2 000亿欧元，而在美国超过1 500亿美元[2]。因此对慢性疼痛的治疗和控制具有重要的社会经济意义。目前慢性疼痛治疗的常规手段有药物治疗、微创治疗、心理治疗和物理治疗，以药物治疗为主，但药物治疗起效慢、时效长，并且长期使用有不良反应和耐药性，因此，慢性疼痛的治疗是一个亟待解决的问题。臭氧是氧气的同素异构体，有较强的氧化性。大量的基础和临床实验揭示，臭氧可促使机体产生活性氧和脂质过氧化物，进而在组织中发挥抗炎镇痛作用，并改善局部组织的缺氧情况和血液循环[3]。欧洲臭氧治疗学会主席Gerd Wasser认为臭氧的作用来自三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP) 的生成和供应，安全有效。臭氧治疗正作为一种新型的微创介入治疗技术应用于慢性疼痛中，因其疗效显著、安全环保、不良反应少等优点有很大的应用前景。本文就臭氧在慢性疼痛的三大主要分类（炎性疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛）中的作用机制和临床应用的研究进展进行总结，发现其可以改善疼痛引起的焦虑、抑郁等负面情绪，并归纳臭氧治疗的罕见并发症。

一、臭氧与炎性疼痛

1.脊柱相关性疼痛

脊柱相关性疼痛最常表现为腰背部疼痛，约66%的成年人罹患过腰背痛，主要由腰椎间盘突出引起。椎间盘及周围神经根臭氧注射术是一种可缓解病人腰背痛的治疗方法。其机制为：①抑制局部炎症反应；②产生氧气缓解髓核缺氧；③降解髓核内的蛋白多糖，使髓核固缩而减轻压迫症状；④使椎间盘局部的氧化应激平衡[4]。

Muto等[5]多中心研究报告显示，臭氧治疗腰椎间盘突出症病人2 200例，术后6个月随访1 750例，有效率80%；术后18个月随访1 400例，有效率75%。胡永胜等[6]的研究用两种不同浓度的臭氧治疗椎间盘源性腰痛均取得良好效果，且高浓度 (60 µg/ml) 组的臭氧椎间盘髓核消融术疗效好于中等浓度 (40 µg/ml)组。

在临床上，臭氧既可以单独使用，也可以与射频消融术、经皮椎间盘旋切术、胶原酶等联合使用。卢帆等[7]对17个随机对照试验共2 041例病人进行Meta分析，发现射频热凝联合臭氧消融治疗的优良率均优于单纯射频和臭氧治疗。蔡少康等[8]的研究显示，经皮椎间盘旋切术结合臭氧治疗腰椎间盘突出症的远期镇痛疗效优于臭氧组和旋切组。王志威等[9]对单纯臭氧和臭氧联合胶原酶治疗腰椎间盘突出症的远期疗效进行研究，结果显示治疗后3天和1个月时，臭氧组镇痛效果优于联合胶原酶组，可能与胶原酶治疗后短期内会发生疼痛反应有关；两组治疗后半年、1年的疗效相似；治疗后2、3年的随访显示臭氧联合胶原酶治疗的效果明显优于单纯臭氧组，这表明臭氧联合胶原酶治疗腰椎间盘突出症远期疗效优于单纯臭氧组，更长期的疗效有待进一步观察。

此外，臭氧对治疗颈椎间盘突出症也有显著疗效。赵家贵等[10]研究CT引导下采用颈后路注射臭氧联合胶原酶治疗颈椎间盘突出症的疗效，结果显示术后联合组的疼痛程度视觉模拟评分 (visual analogue scale,VAS) 较单纯胶原酶组明显降低，6个月后联合组病人优良率高于单独组，突出物缩小程度小于单独组。

臭氧治疗椎间盘突出症的浓度和剂量国内外尚未有统一共识，仍需多中心、大样本实验确定。国外文献中[11]报道在椎间盘突出的髓核内注射的剂量为3～5 ml (30～35 µg/ml)；椎旁肌肉激痛点的单侧注射剂量为5～10 ml (20 μg/ml)。目前国内椎间盘盘内注射臭氧浓度为30～60 μg/ml，不超过60 μg/ml，因为过高浓度臭氧可能会破坏纤维环，注射量为5～20 ml，盘外剂量为6～15 ml(30～40 μg/ml)。

2.关节相关性疼痛

关节相关性疼痛最常见的病因是骨性关节炎，由多种病因引起，可累及软骨、滑膜、韧带、关节囊，临床上一般采用药物治疗和关节腔注射及人工关节置换术等外科治疗。臭氧注射成为近年来一种新兴的治疗手段，其机制是：①抑制白细胞介素1、肿瘤坏死因子α等炎性因子的表达；②产生的活性氧与脂质过氧化物刺激机体抗氧化酶系统，清除过多自由基，改善缺氧环境；③下调基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶13等表达，减轻对关节软骨的破坏[12]。

Raeissadat等[13]对174例膝骨关节炎病人进行随机对照研究，发现关节腔臭氧治疗后6个月的VAS评分较治疗前显著降低，关节功能显著恢复。姚东文等[14]对早、中、晚期各30例膝骨关节炎病人给予臭氧关节腔注射治疗，有效率分别为93.1%、96.7%、85.2%，因此臭氧治疗可缓解疼痛、改善膝关节活动度，早、中期疗效更佳。马洪良等[12]对33个随机对照试验共3 544例病人进行Meta分析，结果显示：臭氧联合玻璃酸钠注射与单独应用玻璃酸钠、单独臭氧和常规治疗比较，骨性关节炎有效率较高、VAS较低。此外，臭氧治疗对其他骨性关节炎也有效果。石天山[15]研究结果表明对于治疗创伤性踝关节炎，臭氧联合玻璃酸钠组与单独玻璃酸钠组相比，联合组VAS明显降低、踝关节明显改善。

动物实验表明[3]，20～40 µg/ml臭氧关节腔注射对骨关节炎的软骨有显著的修复作用，而浓度60 µg/ml的臭氧注射反而会加重病变。关节腔臭氧注射治疗骨性关节炎病人的合适剂量为10～40 ml (20～50 µg/ml)。直肠灌注也可以作为一种臭氧治疗方式，灌注的剂量为200～250 ml(5～35 µg/ml)，但由于肠腔结构特殊，难以估算有效的剂量[11]。

3.软组织相关性疼痛

软组织疼痛可累计范围很广，其中以粘连性肩关节囊炎最为常见，它是肩关节及其周围组织的一种慢性无菌性炎症。臭氧治疗的机制：①抑制外周和组织中疼痛诱导的炎性因子释放，如5-羟色胺、缓激肽等，缓解疼痛；②穿刺针刺激局部组织诱发胺肽酶释放，引起内源性镇痛物质的释放；③改善局部代谢，缓解神经末梢的缺氧；④臭氧注射时的压力可以机械性分离粘连的组织[16,17]。

沈爱东等[16]的研究发现，肩关节腔或者肩关节周围痛点注射臭氧与肩关节腔内推注曲安奈德、利多卡因相比，臭氧治疗组疗效更为显著。周国庆等[17]的研究发现，玻璃酸钠关节腔内注射联合臭氧痛点阻滞治疗粘连性肩关节囊炎的疗效较好，缓解疼痛，利于肩关节功能恢复。因此，臭氧治疗可以用于粘连性肩关节囊炎的治疗，是一种微创、安全、有效的治疗方法。对于其他的软组织疾病疼痛，臭氧治疗也卓有成效。王建国等[18]对78例腰部肌筋膜疼痛综合征病人的每个激痛点行臭氧注射3～5 ml (40 µg/ml)，与常规局麻药加激素注射治疗相比，同样有效，但优良率、安全性较高。胡军等[19]发现肱骨外上髁炎病人进行臭氧治疗的近期疗效比局部注射更为显著，远期疗效还有待进一步研究。

对于软组织疼痛，一般使用关节腔、关节周围痛点局部注射臭氧。可使用5～10 ml的小剂量臭氧(5～15 µg/ml)行关节腔注射辅助治疗慢性关节炎和关节痛，效果较明显[20]，而临床常应用的剂量为5～10 ml (小于40 µg/ml)；局部痛点皮下或者肌肉注射，首次注射推荐剂量不超过20 ml(18～20 µg/ml，不超过25 µg/ml)，单次治疗臭氧总剂量不超过200～400 µg[20]。

二、臭氧与神经病理性疼痛

1.糖尿病周围神经痛

糖尿病周围神经病理性疼痛是糖尿病常见的慢性并发症，发病率高达60%～90%。有报道认为，糖尿病引起的血管功能障碍、代谢障碍、缺血缺氧以及神经营养不足和外周炎症因子产生是其重要的发病机制，导致病人产生神经病理性疼痛[21]。蔡振华等[22]探讨皮下注射臭氧可以提高实验鼠的热缩足潜伏期和缩足反应阈值，显著缓解糖尿病导致的神经病理性疼痛，并改善运动和感觉神经传导速度。张守平等[21]对72例患有糖尿病周围神经病理性疼痛的病人行臭氧注射治疗，治疗后72小时内均有效，随访2、4、6、8周后，有效率分别为98%、98%、94%、58%。因此，臭氧治疗糖尿病神经病理性疼痛具有良好效果，且治疗2～4周效果为最佳，但远期效果差，这可能由于糖尿病导致周围神经营养障碍。

2.带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛是带状疱疹的严重并发症，其严重程度和发病频率随年龄增大而增加，主要以剧烈疼痛为特征，可持续数月至数年，临床治疗困难。而臭氧具有杀灭细菌病毒作用、很强的氧化作用和易于扩散的特点，从而能够有效消除脊神经根、背根神经节与交感神经节周围的致痛因子（P物质、缓激肽、白介素类物质等）和粘连状态，改善局部低氧状态，促进损伤神经系统修复[23]。因而，臭氧为我们治疗带状疱疹后神经痛提供了一种新的思路。王家双等[23]的5年随访研究表明，CT引导下以臭氧为主的治疗可快速控制带状疱疹后的剧烈疼痛，随访期间效果比较稳定，疼痛程度及VAS评分未出现明显波动。小自体血臭氧（5 ml，80～100 µg/ml，肌肉注射）疗法[11]，作为一种自体疫苗，联合阿昔洛韦时，可以治愈绝大部分带状疱疹病人并显著缓解感染后的神经痛。另有学者发现，在带状疱疹的传统治疗基础上联合臭氧（脊神经40 µg/ml臭氧5 ml）治疗，可以缓解带状疱疹神经痛，还可预防带状疱疹后神经痛[24]。

3.其他神经病理性疼痛

Lu等[25]的研究表明，坐骨神经周围注射臭氧使磷酸腺苷活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK) 活化而减弱坐骨神经慢性缩窄性损伤 (chronic constriction injury,CCI) 引起的大鼠神经病理性疼痛。该研究显示，臭氧抑制CCI引起的脊髓部位N-甲基-D-天冬氨酸受体、细胞外信号调节激酶、蛋白激酶Cγ的磷酸化的上调，抑制小胶质细胞活化，首次说明AMPK活化在臭氧治疗的镇痛作用中起着重要作用，并进一步提示AMPK活化剂可以作为臭氧治疗的替代选择。An等[26]首次报道了经皮臭氧注射治疗29例难治性三叉神经痛，其研究表明，治疗后的VAS评分较治疗前显著降低，随访6个月的VAS评估的疼痛强度也明显减小。王英等[27]研究发现脉冲射频联合应用臭氧可显著降低腰脊神经后支痛病人的VAS，并可显著提高近、中期疗效，其疗效优于脉冲射频单一疗法。

神经根注射是神经病理性疼痛最常用的臭氧治疗方式，临床上常用浓度为15～40 µg/ml，单个部位注射量为1～5 ml，总注射量不超过20 ml。臭氧的小自体血疗法也是一种新型的臭氧治疗方式，常用浓度为80～100 µg/ml，体积为5 ml，被强烈氧化的血液应立即用于臀肌注射，这同时还是一种免疫调节的方法[11]。

三、臭氧与癌性疼痛

疼痛是癌症病人常见的症状之一，约25%的初诊癌症病人伴有疼痛；晚期癌症病人的疼痛发生率约为60%～80%，其中1/3病人为重度疼痛[28]。癌痛大致可分为以下三类：①肿瘤相关性疼痛：直接侵犯局部组织或转移累及骨组织等所致；②肿瘤治疗相关性疼痛：常见于手术、创伤性检查操作、放射治疗以及化疗药物治疗后；③非肿瘤相关性疼痛：包括其他合并症、并发症等非肿瘤因素所致的疼痛。目前研究表明臭氧对癌痛的作用主要通过抑制肿瘤的生长从而间接的改善癌痛的程度，其抑制肿瘤的可能机制：①臭氧可以通过增加肿瘤组织的氧供而减缓其生长；②臭氧可以通过调控体内肿瘤内环境来介导某些肿瘤相关分子的改变，从而抑制恶性肿瘤的发生发展[29]。刘庆等[29]发现原发性肝癌介入术后序贯应用直肠灌注臭氧(150 ml，20～60 µg/ml)治疗，可以改善病人疼痛的疼痛评分，并提高其生活质量。Bocci等[30]的研究发现，对前期频繁放化疗的癌症晚期病人进行了长达6个月、2周一次臭氧大自血疗法，病人的疼痛缓解，生活质量显著提高。

臭氧在癌痛治疗中的使用方式有直肠灌注和臭氧大自血疗法，后者较常用。研究表明[31]，臭氧大自血疗法的治疗浓度为10～80 µg/ml，此浓度下红细胞受到血浆氧化剂的保护，细胞膜相对光滑完整，表面粗糙度没有明显变化。临床常用浓度多为20～80 µg/ml，取血量为50～200 ml，操作过程中避免产生气泡，经静脉回输病人体内[11]。

四、其他

臭氧可以通过多种机制缓解疼痛，还可以通过减轻焦虑、抑郁等疼痛相关的负面情绪。如Hidalgo等[32]在直肠灌注臭氧治疗作为纤维肌痛治疗中的附加疗法的有效性和耐受性的研究中，对36位病人在12周内进行了24次臭氧治疗，结果发现纤维肌痛影响问卷总分明显下降且在研究前4周观察到最低，抑郁症评分和健康相关生命质量量表评分也均有显著改善，说明直肠灌注臭氧治疗可以有效控制纤维肌痛，并能减轻焦虑和抑郁症状。Coppola等[33]通过体内（150 ml血液，臭氧浓度为24 µg/ml，5 ml/min输注）和体外（每组2 ml血液，实验组臭氧浓度分别为8 µg/ml和24 µg/ml）实验证实，对于伴有轻到中度抑郁症状和轻度认知功能损害的老年人，臭氧化的自体血输注可以作为一种潜在的抗抑郁治疗手段。

五、臭氧治疗的并发症

总体来说，臭氧治疗效果显著、安全性较高，但是也存在少数罕见的并发症：①急性冠脉综合征：Ureyen等[34]发现一例无常见心血管风险因子的中年男性在臭氧治疗后引发急性冠脉综合症，有可能是因为臭氧可以干扰L-精氨酸-一氧化氮通路的正常活动性从而破坏动脉的血管形成而诱发；②安东综合征：Avci等[35]发现一例因吸入臭氧治疗后出现的缺血性卒中的中年妇女，主要表现为突发双侧皮质盲，该病人此前无相关的卒中风险因子，鉴于2004年Francesco等[35]报道的第一例臭氧治疗后突发缺血性卒中病例，怀疑与臭氧治疗有关；③木糖氧化无色杆菌感染：Fort等[36]发现一例年轻女性因L5-S1椎间盘突出接受臭氧治疗后出现慢性骨髓炎和败血性椎间盘炎，椎体培养物有木糖氧化无色杆菌生长，说明了多变的环境病原体使得经皮脊髓操作治疗脊椎退行性病变得复杂化；④霹雳样头痛：Devetag等[37]发现一例使用臭氧治疗腰椎间盘突出症时突发的霹雳样疼痛病例，这可能是因为穿刺针误入蛛网膜下腔造成颅腔积气所致；⑤其他并发症：迄今为止报道的两例最严重的并发症是治疗椎间盘突出症时感染引起的急性败血症和治疗银屑病使用臭氧化自体血输注时发生空气栓塞引起的非预期死亡，此外，还有化脓性脊髓炎、注射部位皮下血肿等并发症的报道。

六、局限性与展望

臭氧作为一种新型的治疗手段，安全环保、制备简单、作用广泛和价格低廉，在慢性疼痛治疗中有重要的应用前景，但在临床使用过程中仍需警惕其可能隐藏的不良反应与并发症。另一方面，由于缺少足够的基础研究和多中心大样本随机对照研究、缺乏临床共识和指南，因此，在慢性疼痛治疗过程中如何合理使用臭氧仍需广大医务工作者共同努力。