张百红，岳红云

解放军兰州军区兰州总医院1肿瘤科，2眼科，兰州730050

化疗是临床治疗肿瘤的主要方式之一。不同的化疗药物其作用机制也不相同，临床医师在结合化疗药物抗瘤谱的基础上制定出相应的化疗方案，虽然该方法已使许多肿瘤患者获得了生存获益，但患者同样也面临着化疗药物引起的不良反应问题，例如化疗药物引起的心脏不良反应、骨髓抑制等[1]。新的化疗药物及化疗方法为肿瘤内科医师提供了更为丰富的选择，基于前列腺癌、乳腺癌等部分肿瘤对内分泌治疗比较敏感，肿瘤的分子通路和免疫机制逐渐受到重视，分子靶向药物和免疫检查点抑制剂已成为抗肿瘤领域的研究热点之一。目前，临床对肿瘤的治疗由单一的化疗药物治疗发展为以化疗为基础的内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗、微生物治疗、细胞周期治疗等多种模式治疗。精准医学强调“一个基因一种药”的理念，但是对于肿瘤这种异质性的多基因疾病，在治疗决策时更应关注“多个基因多种药”的理念[2-3]，而多模式联合治疗是实现这种理念的关键。为了强调肿瘤精准治疗和联合治疗的重要性，本文对新的肿瘤内科治疗模式作一综述。

1 内分泌治疗

内分泌治疗是转移性激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌的一线治疗方式，但由于先天性耐药和获得性耐药，并非所有的转移性HR阳性乳腺癌患者均能从中获益[4]。已有研究表明，胚胎转录因子性别决定区Y框蛋白9（sex determining region Y box protein 9，SOX9）可以驱动乳腺癌内分泌治疗耐药[5]。传统的内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制药可以克服先天性耐药问题，提高内分泌治疗的效果。对于HR阳性和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制药——abemaciclib联合氟维司群治疗可以明显提高患者的客观缓解率，延长患者的无进展生存时间[6]。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制药——buparlisib联合氟维司群治疗对HR阳性和HER2阴性的内分泌治疗耐药的绝经后乳腺癌患者有效，更加精准的PI3K抑制药如α特异性PI3K抑制药可以进一步提高该类患者的疗效[7]。因此，CDK4/6抑制药可能成为HR阳性和HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗方式。

2 化疗药物治疗

目前，化疗仍是肿瘤内科治疗的主要方式，即使对内分泌治疗敏感的肿瘤患者，也可以从化疗中获益。对于HER2阴性的接受标准新辅助化疗后仍有肿瘤细胞残存的乳腺癌患者，应用卡培他滨术后辅助治疗可以明显延长患者的无进展生存时间和总生存时间[8]。化疗药物不仅具有细胞毒作用，还可以通过刺激机体的免疫系统，发挥抗肿瘤作用。相关研究发现，化疗可导致肿瘤浸润性淋巴细胞增多[9]。虽然化疗被广泛地应用于肿瘤的治疗，但肿瘤细胞对化疗药物的耐药性限制了其效果。Gujral和Kirschner[10]研究发现，Hippo信号通路可以调控多个细胞毒性药物的耐药性，阻断Hippo信号通路可预防、逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药。除了克服耐药问题，根据化疗相关基因选择合适的化疗方案从而实现精准化疗是未来肿瘤化疗的方向。化疗相关基因包括DNA修复基因、药物代谢基因、药物转运基因、凋亡相关基因和肿瘤相关基因，这些基因可预测抗肿瘤药物的疗效及其引起的不良反应，并能判定临床预后的情况[11]。

抗体靶向化疗（antibody-directed chemothera-py，ADC）较传统化疗有更多的优势。ADC以抗体偶联化疗药物，既可以克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，又可以充分利用抗体的靶向性来降低化疗药物引起的不良反应。Nevala等[12]将白蛋白结合型紫杉醇与贝伐珠单抗结合，并将化疗药物直接导向肿瘤，取得了良好的治疗效果。ADC是肿瘤治疗领域发展最快的治疗方法之一，brentuximab vedotin和trastuzumab emtansine两种药物分别于2011年和2013年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，目前有超过60种ADC药物正在进行临床前期和I～Ⅲ期临床试验[13]。

节拍化疗指以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的一种化疗模式。节拍化疗可以诱导肿瘤血管正常化，增加肿瘤的血液灌注，从而减轻肿瘤灌注引起的缺氧，促进肿瘤免疫微环境的重构，进而激活机体的免疫反应，提高化疗药物的传输和治疗效果[14]。低剂量的卡培他滨单药长期口服具有抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用[15]。目前，节拍化疗已经用于头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌和前列腺癌的治疗中[16]。

3 靶向治疗

随着基因组学和分子生物学的进步，已经鉴定出了多种蛋白在肿瘤细胞中的突变表达，该类蛋白成为治疗肿瘤的靶标。鉴于该类蛋白在肿瘤细胞中过表达或表达失调，推测该类蛋白的抑制剂可以精准打击肿瘤细胞而不会对正常细胞产生影响，并由此产生了以激酶抑制药为代表的靶向药物。针对肿瘤生长信号通路的多个分子均可能成为靶向药物的靶标，例如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制药和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的联合对于RAS突变的肿瘤有效[17]；Hedgehog信号通路阻断药——vismodegib可能成为局部进展或转移性基底细胞癌的标准治疗[18]。

除了分子靶向药物，细胞靶向药物也成为肿瘤治疗的主要药物之一。肿瘤的重要特征之一是失控的细胞复制，其机制是各种细胞周期蛋白的异常激活，因此细胞周期调节剂是肿瘤治疗的有效靶标。直接调节细胞周期的蛋白如周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、检查点激酶、Aurora激酶和Polo激酶等，在肿瘤治疗中前景广阔。已被美国FDA批准的CDK4/6抑制药有palbociclib、abemaciclib和ribociclib，联合内分泌治疗、PI3K/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）抑制剂和自噬抑制剂是CDK4/6抑制药的主要应用方法[19]。血管靶向治疗也是肿瘤靶向治疗的重要内容。Ang2是肿瘤血管重塑和成熟的主要调节者，靶向Ang2的药物联合免疫检查点抑制剂可以明显提高抗肿瘤免疫治疗的效果[20]。血管生成抑制剂——ramucirumab已经用于晚期胃食管结合部腺癌的二线治疗[21]。

4 免疫治疗

免疫检查点程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）、程序性死亡受体配 体1（programmed celldeath-ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂显示了良好的抗肿瘤效果，其他的免疫检查点包括B7超家族、肿瘤坏死因子超家族、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin-and mucin domain-containing protein-3，TIM-3）和腺苷 A2A 受体（adenosine A2A receptor，A2AR）抑制剂的研究也正在进行[22]。免疫治疗成为肿瘤内科的重要治疗方法之一。Chamoto等[23]在PD-1抑制剂治疗的小鼠模型中发现，肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞的线粒体和活性氧增多，线粒体和活性氧增多提高了PD-1抑制剂的抗肿瘤反应。肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞不仅可以激活MTOR和腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）进而激活蛋白激酶，同时还增加了下游转录因子如过氧化物酶增殖体激活受体-γ辅助激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1 alpha，PGC-1α）和 T-bet的表达，共同提高了PD-1抑制剂的治疗效果，这为未来发展免疫检查点抑制剂联合MTOR抑制剂或AMP抑制剂提供了理论基础。突变负荷和拷贝数丢失可能成为免疫检查点抑制剂的疗效预测因子，如应用全外显子测序和T细胞受体测序的分子谱深度分析寻找组合生物标志物，从而预测免疫检查点抑制剂的反应和耐药[24]。研究发现，错配修复缺陷肿瘤患者对免疫检查点抑制剂敏感[25]。

免疫检查点抑制剂与其他治疗模式的联合是免疫治疗的主要应用模式，例如放疗和免疫治疗的联合可能成为二代肿瘤治疗的标准模式[26]；免疫检查点抑制剂之间联合可能是BRCA1突变三阴性乳腺癌的治疗策略[27]。

5 微生物治疗

微生物群存在于宿主上皮屏障，由共生细菌和其他微生物组成，其可以影响机体上皮的稳态、代谢、造血、炎症、免疫和其他多种生理功能，对于机体的生命健康至关重要[28]。肠道微生物群可以理解为肿瘤发生的环境因素，这些微生物中大多数是共生细菌。肠道细菌促进肿瘤发生主要通过它们的代谢能力及对免疫和炎症的影响[29]。微生物群失调（dysbiosis）不仅与肿瘤的发生密切相关，更是发展靶向微生物治疗的基础[30]。肠道微生物可以调节化疗药物和免疫检查点抑制剂的疗效和其引起的不良反应，其机制包括染色体易位、免疫调节、代谢作用、酶降解和减少变异等[31]。5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脱氧尿苷通过细菌的核苷酸代谢从而刺激5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脱氧尿苷的细胞毒作用[32]。

肠道微生物群调节机体对化疗药物的反应有3个结果：促进药物疗效、中和抗癌反应及调节药物引起的不良反应。另外，微生物群通过抑制凋亡因子Erdr1促进全身T细胞存活，调节机体免疫反应[33]，例如肠道微生物群可以影响伊匹单抗治疗恶性黑色素瘤的效果[34]。未来个体化肿瘤治疗可能需要依赖肠道微生物。

6 细胞周期治疗

过去的20年里，CDK抑制药的发展取得了很大进步，选择性CDK4/6抑制药已经被批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。目前，细胞周期治疗的研究主要是寻找CDK转录抑制剂[35]。肿瘤的细胞周期治疗时代已经来临，以palbociclib、abemaciclib和ribociclib为代表的CDK4/6抑制药与PI3K抑制药、MTOR抑制剂和MAPK抑制剂的联合研究正在进行[20]。虽然CDK4/6抑制药已经用于晚期HR阳性乳腺癌的治疗，但两个主要问题限制了其应用：不良反应可能导致治疗中断和缺乏疗效预测的生物标志物。CDK4/6抑制药联合自噬抑制剂能够维护G1/S检查点完整，可能成为包括乳腺癌在内的多种实体瘤的新治疗策略[36]。CDK抑制药除了调控细胞周期外，还能够激活抗肿瘤免疫和调节细胞代谢[37-38]。

7 小结与展望

肿瘤内科医师需要综合利用好上述治疗方法，以发挥最大的临床治疗肿瘤效果。基因组学和转录组学提供了个体肿瘤患者的全面信息，有助于实现精准和实时治疗决策[39]。寻找预测因子选择合理的治疗药物和优势人群是实现精准治疗的关键。多种治疗方法的联合可以提高肿瘤的治疗效果。蒽环类化疗药物诱导免疫原性细胞死亡，死亡的肿瘤细胞暴露或释放腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、Toll样受体、高迁移率族蛋白B1、I型干扰素和钙网蛋白，这些因子激活T细胞和树突状细胞。免疫治疗和传统化疗的联合可能提高抗肿瘤免疫反应[40]。免疫治疗和化疗的联合需要合理计划才可能获得好的联合效果，寻找最佳的联合时间和剂量可能是化疗和免疫治疗联合治疗的研究方向[41]。

肿瘤免疫学的发展使转移性肿瘤的治疗成为可能，它要求临床肿瘤医师整合化疗、放疗和靶向治疗的新方法，同时还要了解免疫治疗的局限性和引发的不良反应，特别是免疫毒性和自身免疫已经成为免疫治疗的主要不良反应[42]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂很快耐药的机制是肿瘤细胞的上皮间质转化和重新激活MAPK通路，因此MAPK抑制剂可以促进EGFR抑制剂诱导凋亡和细胞周期阻滞，延迟EGFR抑制剂耐药。另外，CDK4/6抑制药也能预防EGFR抑制剂耐药问题[43]。分子靶向药物和免疫检查点抑制剂通过不同的途径发挥抗肿瘤作用，分子靶向药物抑制原癌基因BRAF和MEK而干扰肿瘤生长，免疫检查点抑制剂则靶向免疫检查点CTLA-4和PD-1/PD-L1刺激T细胞发挥抗肿瘤免疫反应，二者联合可以提高整体反应率、减少耐药[44]。抗血管生成治疗通过降低血管渗透性、提高肿瘤灌注和血流而使肿瘤血管正常化，它和免疫检查点抑制剂的联合已经成为新的联合免疫治疗策略[45]。人类肿瘤中也常常见到表观调节基因突变，靶向这些突变基因的化学抑制剂已经成为肿瘤治疗的重要策略。基于合成致死概念发展起来的靶向功能缺失突变的治疗被逐渐重视，相关临床试验正在开展[46]。另外，光遗传学技术应用遗传学和光学的方法刺激和控制生物组织中特定细胞的功能。自光照射视蛋白精准控制神经活性以来，光遗传学逐渐被用于肿瘤治疗[47]。肿瘤内科医师需要综合应用多种不同的治疗方法，从而实现对肿瘤的精准治疗，从而更好地为肿瘤患者服务。