医用小型激光质子加速器在肿瘤治疗中的研究进展△

2018-12-30田素青王俊杰

癌症进展 2018年8期

田素青，王俊杰

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京1001910

质子治疗是当今肿瘤治疗的热点之一，与X射线、γ射线、电子束和快中子相比，质子束在物理学和生物学上具有独特的优势[1]。据世界卫生组织统计，2012年中国新增癌症病例居世界第1位，在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位[2]。放射治疗作为一种物理疗法，与手术和化学药物治疗一起成为目前肿瘤治疗的三大主要手段[3]。传统质子加速器基于射频（radio frequency，RF）技术，而带电粒子的激光加速为质子治疗提供了另一种可行的技术。自从高功率激光质子加速实验首次开展以来，激光加速离子实验及理论研究发展迅速[4-7]。2016年粒子治疗合作组织（Proton Therapy Cooperative Group，PTCOG）的统计数据显示，在过去的3年里，质子治疗中心的数量增加了40%[8]。可以推测，由于质子的能量沉积特性，它提供了相对于光子在临床上更有利的剂量分布。本文总结了医用小型激光质子加速器的特点和局限性，并展望基于激光质子加速器的新型放射治疗设备的未来。

1 质子重离子放疗的原理与适应证

激光质子加速器结构紧凑，台架很小，不含大的磁铁，激光光子传输不需要磁铁，辐射屏蔽只是局部的，而不像传统的离子加速器那样屏蔽整个加速器部分。激光质子加速器的照射系统由激光脉冲压缩器、离子束发生室、分离磁体系统和患者治疗系统组成，其尺寸与目前使用的X射线直线加速器设备相当。激光质子加速器可以降低质子治疗设施的基础设施成本。

激光质子加速器的光束传输系统与传统的离子加速器有很大不同，与后者不同的是，离子加速将发生在龙门架，而不是在远处。尽管带电粒子如质子和碳离子被磁体弯曲，但激光可以用镜子反射传输，最后聚焦在小型加速器上。激光加速器的另一个关键优势是激光可以被自然地结合到传输系统中，不涉及大量的磁铁。在传统的离子加速器中，200 MeV的质子需要通过135°的磁体弯曲。相比之下，激光加速的质子更接近患者，所以典型的弯曲角度仅仅是10°左右。

激光强度可以变化很快，质子能量的变化也相应较快。因此，激光驱动的调强质子治疗（intensitymodulated proton therapy，IMPT）是一种有前景的点扫描方法[9]。激光质子加速器另一个独特的特征是短脉冲持续时间，通过打开或关闭激光脉冲可以快速地控制短的质子脉冲，与传统的离子加速器相比，可以实现极快的脉冲截止和时间结构控制。

X射线、γ射线及重离子的坪区属于稀疏电离辐射，损伤以DNA单链断裂为主，比较容易修复[10]；离子Bragg峰区属于致密电离辐射，损伤以DNA双链断裂为主，且呈团簇状分布，很难修复[11]。由于质子束Bragg峰后剂量迅速跌落，在正常组织中的剂量分布非常低，因而对正常组织的损伤非常小，明显优于目前临床中应用的各种光子治疗设备[12]。

质子重离子放疗因具有能级高、穿透性强的特点，其适应证范围较普通光子治疗有了较大幅度的拓宽。质子重离子放疗可以应用于各类恶性肿瘤，特别是含大量乏氧细胞的恶性肿瘤[13]。儿童肿瘤一直是质子放疗的重要适应证之一，除了能够减少对正常器官的损伤之外[14]，质子放疗还能明显降低二次原发肿瘤的发生率，有利于儿童肿瘤患者的长期生存与生长发育[15]。

2 国内外质子重离子治疗中心的发展现状

目前质子和重离子的肿瘤治疗技术已经基本成熟，带电粒子的激光加速可能为强子治疗提供可行的替代技术[16-17]。迄今为止，最大的可测量的激光加速质子能量已被限制在几十兆电子伏特，这些质子能量可以渗透到人体几厘米的深度。激光加速质子时可以通过选择激光照射方向来设置预期方向，能够实现放射治疗的新途径。激光质子加速器可以容易且快速地改变质子能量，使得使用微小点的精细扫描照射容易实现。

质子照射相对于光子照射能造成更高的相对生物学效应（relative biological effectiveness，RBE）。Paganetti等[18]统计了大量体外细胞辐照实验和荷瘤小鼠的质子治疗实验结果，得出质子束的平均RBE在1.2左右。重离子相较于质子而言，RBE更好，特别是在乏氧、异质性高和辐射耐受性高的情况下，具有较好的表现。但是不同重离子束的RBE相差很大，如氦离子的RBE在1.3左右，而碳离子的RBE为2～3[19]。目前常使用两种生物学模型计算RBE，局部效应模型（local effect model，LEM）与微剂量动力学模型（microdosimetric kinetic model，MKM）。

建造一台基于激光的质子加速器只需普通加速器造价的1/10左右，而且体积更小。其原理是超高能量的激光脉冲将电子从一个靶原子中击出，导致电子在靶的背面累积，建立起一个穿过靶子的电场，靶中的质子在电场作用下被加速，从靶中飞出，形成高能量质子束流。新型先进加速器的一种设想是利用强激光来加速电子和离子[20]。2004年英国、美国和法国等国家的科学家通过仔细调节等离子体的密度和激光的参数，在实验中得到了100 MeV左右的准单能电子束[21]。该研究证实了通过激光等离子体加速方法得到单能电子束的可能性。由于激光与固体薄膜靶相互作用时产生的质子束具有能量高、方向性好以及转换效率高的特点，因此成为强场物理的一大研究热点。飞秒激光可以产生能量达几十兆电子伏特的质子束，激光加速质子束通常以可测量的发散角发射。然而，光束仍然起源于微小的激光焦点，因此横向发射度非常小，通常比传统的离子加速器小一个数量级。因此，用磁铁或其他方法重新聚焦激光加速质子是可行的。

3 医用小型激光质子加速器的研究进展

激光驱动的质子束与浅目标深度相结合的窄点照射对于浅层疾病的准确放疗是有效的。目前，由于激光加速质子的能量较低（60～80 MeV），临床仅适用于皮下几厘米的肿瘤，如眼部小肿瘤、甲状腺癌、喉癌、鼻肿瘤、乳腺癌、浅表淋巴结转移癌、皮肤和皮下组织的肿瘤。

国内外理论和实验研究表明，采用能量为焦耳量级、脉冲长度为几十飞秒的高功率脉冲激光器能够产生有效的超短质子脉冲束流[22-23]。北京大学激光加速团队在世界上首次提出和证实激光稳相加速方法和临界密度等离子体透镜技术，解决了激光离子加速中能量低、品质差的关键物理问题，理论上可以通过稳相加速获得自聚焦、准单能GeV质子束。结果获得了最高能量为30 MeV的质子束，并观察到了58 MeV的质子和60 MeV的碳离子，打破了国际上飞秒激光驱动离子的能量和能峰记录[24]。

利用激光加速产生的超短质子脉冲束流，国际上已有一些研究小组开展了一系列生物医学应用研究[25-28]。2009年，日本率先研究了激光加速器产生的质子对人体肿瘤细胞的生物医学效应[21]。也有学者利用20TW脉冲激光与金属薄膜靶相互作用产生的0.8～2.4 MeV的连续谱质子辐照活体肺癌A549细胞，结果显示，DNA双键断裂，符合细胞经质子辐射后的生物医学特征[29]。有研究小组研究了2.25 MeV质子的RBE，结果发现，激光质子加速器与传统质子加速器产生的质子流在RBE上没有显著的差别[30]。从治疗效率上看，小型激光质子加速器有足够的潜力满足肿瘤治疗的需求[31]。

通过采用圆偏振的超强激光与薄膜靶作用，当靶的厚度小于某临界值时，该临界厚度取决于入射激光强度、靶密度和入射激光波长，就会形成稳相加速。与靶面鞘层加速机制相比，稳相加速产生的质子束具有能量高、效率高、单色性好等优点。这为将来的小型激光加速器提供了一种可能的设计方案。目前国内正联合攻关，对从实验室阶段的激光加速质子源到医用小型激光质子加速器发展过程中的重要理论问题和关键技术拟进行多单位协同推进，力争在脉冲质子束信息采集、剂量估算、治疗方案制定和疗效评估等方面取得突破[24]。2017年3月，北京大学重离子所负责研制的超小型激光质子加速器（CLAPA）前端通过了现场测试，成功获得能量为3～15 MeV的质子束，并在辐照终端上获得了能量为3～9 MeV的质子束[32]。这表明，CLAPA可以像常规加速器一样稳定运行，在国际上首次实现了从激光加速到激光加速器的跨越。