黄 樱 邹琴娓 汪玲红 王祥云

（赣南医学院第一附属医院神经内科，江西 赣南 341000）

阿尔茨海默病（Alzheimer,sdisease,AD）是导致老年人认知障碍最常见的原因。世界卫生组织估计全球65岁以上老年人群AD 的患病率为4%-7%，预计到2040年将有8000 万患者[1]。 中国是世界上AD 患者最多的国家，目前患者数量已超过900 万，预计到2050 年将超过2000 万,其中，家族性约占5%[2]。 家族性阿尔茨海默病（family Alzheimer,sdisease,FAD）指家族中连续两代或以上、 至少两位一级亲属患有AD 的一种家族聚集性疾病。

国外研究已经证实了存在轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）前的临床前阶段，致病基因携带者在出现痴呆症状之前10 ～20 年就已经出现阿尔茨海默病的病理生理改变。通过对FAD 致病基因突变携带者的随访研究可以体现AD 从无症状临床前阶段向痴呆阶段进展的完整疾病过程。

本研究通过家系调查， 对比确诊AD、MCI 患者与家系中非认知功能障碍成员的神经影像、 脑脊液相关生物标志物等指标， 筛选出AD 早期诊断的稳定可靠的脑脊液外周生物标志物和神经影像学指标， 进行早期诊断、早期干预，改善预后，使AD 患者从中获益。资料和方法

1 研究对象

收集曾就诊于我院神经内科， 临床诊断为FAD 的先证者及其家系。 诊断AD 的标准参照2010 年Dubosis在lancet 提出修订AD 的新定义[3]。 本研究通过了我院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

2 研究方法

对FAD 患者及其家系成员进行全面临床检查，神经心理量表测评、MRI 影像学检查，脑脊液生物标志物检查。

（1）辅助检查：详细询问并收集家系先证者及其家系所有成员的临床资料。 对所有家系成员行头颅核磁共振+血管成像检查 （MRI+MRA+MRV）、 常规脑电图，和生化检查包括：血常规、红细胞沉降率、C 反应蛋白、叶酸、维生素B12 水平、甲功五项、梅毒抗体、HIV 抗体等指标检测。应用简易精神状态量表（MMSE）对所有家系成员进行认知功能初筛； 对初筛有认知功能障碍的成员应用临床痴呆评定量表（CDR）、画钟试验、言语流畅试验、日常生活能力量表（ADL）、连线试验进行神经心理评估。

（2） 脑脊液检测： 抽取先证者及部分家系成员及50 例散发性阿尔茨海默病(sAD)患者和50 名家系外正常个体脑脊液化验：应用ELISA 法检测Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42，p-tau181。

（3）影像学MRI 检测方法按照文献[4-5]的方法，采用西门子公司生产的1.5T 核磁共振扫描， 应用SE 序列进行横轴位、矢状位扫描，采集T1 和T2 加权影像。采集垂直于海马长轴的斜冠状位TI 和T2 影像， 扫描范围包括杏仁核和侧脑室颞角。 由专业神经影像者在斜冠状位上测量双侧海马结构和海马旁回体积。

3 统计学方法

统计学方法采用SPSS17.0 统计软件进行t、χ2检验。计量资料以（）表示，2 组间计量资料比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

4 结果

总共收集了FAD 家系8 个， 家系总成员82 人，其中确证AD 患者29 人，确证MCI 患者21 人。

（1） 各 组 患 者 脑 脊 液Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/1-Aβ42 比 值，p-tau181 的 水 平 如 下 图， 与 正 常 对 照 组比较，差异具有统计学意义（详见表1）。

表1 各组患者脑脊液各指标的比较

表1 各组患者脑脊液各指标的比较

注：aP＜0.001，bP＜0.005，cP＜0.05，与正常对照组比较。

n A A β β1 1--4 40 2/（A pβ g1/-m4 l 0） （A pβ g1/-m4 l 2）p（-pg ta/u m1 l8）1 FAD 组 20 6 1..1 2±a 16 9 9 23..52 c±3 53 3 5..9 4a±1 2 0 52..6 5b±MCI 组 19 4 0..5 7±b 1 16 13 2 1..8 8c±4 6 1 89..6 5b±9 1 7 8..5 1±a sAD 组 50 4 0..2 6±b 1 16 02 3 0..3 6c±4 4 2 95..3 7b±9 1 0 6..2 8±a正照常组对 50 3.1±0.5 18 1 1 25 9..4 2±64 8 8 2..3 1±51 9..2 8±

（2）各组患者内颞叶结构体积如下图，与正常对照组比较，差异具有统计学意义（详见表2）。

表2 各组间内颞叶结构体积比较（）

表2 各组间内颞叶结构体积比较（）

注：aP＜0.001，bP＜0.005，cP＜0.05，与正常对照组比较。

n 海马结（s构 ）体积 海马旁（s回 ）体积FAD 组 20 1.08±0.70a 2.06±0.23a MCI 组 19 1.43±1.60b 2.42±0.27c sAD 组 50 1.19±1.15a 2.27±0.15a正常对照 组 50 1.64±0.25 2.62±0.29

（3） 各指标联合鉴定的灵敏度和特异度脑脊液Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42 比 值，p-tau181 水平和海马结构体积、 海马旁回体积联合应用， 采用串联的方法，联合检测的结果如图1 和图2，用于早期诊断FAD 的灵敏度为96%（95%CI 为0.88-0.99）， 特异度为90%（95%CI 为0.72-0.92）； 用于早期诊断MCI的 灵 敏 度 为94%（95%CI 为0.85-0.96）， 特 异 度 为88%（95%CI 为0.68-0.91）。

5 讨论

目前，尚未建立统一公认的脑脊液或血清生物标记物诊断早期AD 的体系和标准，而对于脑脊液生物标记物在AD 患者中的诊断价值，目前也存较多的争论。

突触核蛋白在AD 患者脑脊液呈明显的升高趋势，但是对于诊断AD 而言， 缺乏足够的敏感性和特异性。Aβ1-42、T-tau、P-tau 在AD 患 者 脑 脊 液 中 的 水 平 变 化研究较多，多数学者认为AD 的主要病理特征为细胞外老年斑和细胞内神经元纤维缠结[6]。 患者脑脊液tau 蛋白 升 高、Aβ1-42 降 低。 近 年 来，有 学 者[7]报 道 了 胼 胝 体面积测量同时配合脑脊液P-tau 蛋白和Aβ1-42 水平的测定，不仅对确诊早期AD 有帮助，而且能反映AD 的病程变化。本研究得出FAD 组、MCI 组和sAD 组脑脊液Ptau181 水 平 较 对 照 组 明 显 升 高，Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42 较对照组降低；海马结构体积和海马旁回体积均较对照组明显减少。 这与文献报道一致，通过联合检测脑脊液生物指标水平和影像学海马、海马旁回体积可以提高早期诊断的准确度和敏感性。

研 究 表 明， 无 论 突 触 核 蛋 白、Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ1-40/Aβ1-42、T-tau、P-tau 及 影 像 学 检 测， 其 作 为单独的诊断标记来区分AD 与VD 或其他疾病的敏感性及准确度都非常低，特别是加入年龄、健康状况、炎症及肿瘤等因素，更易使诊断出现偏差。 Constantinescu等[8]报道仅突触核蛋白作为单独的标记物来区分AD和VD 的准确度为71%，敏感度67%；而Reesink[9]发现，联合应用Aβ1-42、T-tau、诊断AD 的准确性83%，敏感度85%。 刘晓兰等[10]发现联合突触核蛋白、Aβ1-42、T-tau、P-tau、轻链蛋白等5 个指标区分AD 和VD的灵敏度为93%、特异度为88%，明显的高于单个指标，因此联合多个指标来鉴别AD 与其他疾病，早期诊断AD 具有非常重要的临床意义。

总之， 脑脊液生物学水平在AD 中表达升高或降低， 和内颞叶萎缩， 联合检测多种指标有可能早期诊断AD 及鉴别AD。