没鹿角的乔巴

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近期上映的电影《我不是药神》，讲述了一个与白血病药品有关的故事。“印度神药”店主程勇，遇到了一个白血病患者吕受益，发现很多白血病患者无法承担药品高昂的售价，而印度有这种药品的仿制药，价格只有几百块。他动了心思，联合了几个白血病患者，开始从印度走私仿制药到国内贩卖。在这期间，各种人物粉墨登场，有挣扎求活的病人，有追查走私的警察，有丧尽天良的假药贩子，有一心维护公司利益的医药代表。这个复杂的故事带给了观众泪水与感动，通过故事折射出的社会问题更是引发了人们在社交网络上的大规模探讨： 为什么药品这么贵？

Real Story

复杂的药品研发

在对电影涉及的药品问题的大讨论中，已经有不少媒体刊登文章，解析药价的构成，探讨药品昂贵的原因。这里面固然有商家逐利本性导致药价“虚高”的因素，但从技术角度看，药价的高昂也与药品复杂的研发过程和上市机制有关。

药品研发，一般要经过：①临床前研究，②临床试验的申请及审批，③临床试验，④上市申请及审批，⑤上市后的跟踪研究。一共五个阶段。每个阶段都要由专业的科研人员组成研究小组，使用大量的实验材料，花费很长的时间来完成相应任务。

以临床前研究为例，这个阶段一般分成两步。第一步，研究人员首先寻找针对某种疾病的具有潜力的新化合物（即新药物），通过生物学的筛选，研究药物的主要功效，以及体内、体外试验方法等。这一步就有可能花费2—10年。第二步，研究人员要完成复杂、持续的动物实验。简单来说，就是在动物身上用药物做实验。这一步可能又要花费3—6年。这两步加起来就得5—16年，而这还只是药品研发漫漫征途的第一个阶段。在这一阶段，研发人员会进行药物的药理学研究和毒理学研究，弄明白所选的药物到底是怎么工作的，可能对人有什么毒副作用。

在临床试验阶段，药物要经过三期临床试验的测试，用药人数的规模从小到大，以确认药物作用于人体的效果。而这个阶段往往又需要3—7年的时间。

由此可见，不考虑申请、审批等管理环节，仅仅考察研发的环节，就能发现药品研发是一个多么漫长且严苛的过程。而在这个过程中，任何一个微小的环节出现问题，整个研发都会失败。

你看不到的失败

《自然》杂志（Nature）曾经发表过一个调查：数据显示，药品研发从进入临床 I 期到上市，成功率仅10.4%左右，这还不包括在临床前研究阶段就失败的药物。如果把这些失败的案例都加进去，成功的概率应该不足1%。

该调查对2013—2015年在临床试验阶段失败的药物研究做了统计分析，涵盖了218例临床失败的案例（有174例公布了失败原因）。在所有失败的原因中，药效及安全性不足占比最高，分别为52%及24%；其次是公司研发策略（21%）、商业因素（3%）及药物可操作性（3%）。就涉及的领域来说，肿瘤和中枢神经系统药物分别占比32%和17%，这也反映了这两个领域是当前药品研发的热点。

如此低的成功概率，是不是出乎你的预料？如果你关心科学新闻，你会经常看到某个科研小组在实验室发现可能治愈某种疾病的药物的报道。但事实上，这些在临床前研究阶段获得成功的药物，能够顺利通过临床试验的是凤毛麟角，剩下的九成都会失败。有人说，那些没有下文的关于药物（特别是提取生物成分的药物）的研发报道，常被用作夸大其词的广告，衍生出形形色色的另类养生指南，为一些八竿子打不着的产品做背书，和这些研究原本的目的离了十万八千里。

如此高的失败率，有一个重要原因是没能选中针对疾病的正确靶标。一种药物可能在细胞、组织，以及动物模型的早期实验中表現良好。但是这些早期实验往往过于简单，与真实复杂的人体情况相差甚远，因此一旦进入复杂的人体或者临床环境，药物往往就不再有效。

以阿兹海默症（俗称老年痴呆症）为例，这是一种慢性、进展性的神经退行性疾病，随着时间推移，患者出现渐进性痴呆，直至生活不能自理。我们有时候在新闻中看到家属求助寻找走失的老年人，这些老年人往往就患有阿兹海默症。他们忘掉了亲人和朋友，无法照顾自己，记不住家的地址，不知道自己是谁……这种病不仅令病人无法正常生活，而且令亲人非常痛苦。

目前，对于阿兹海默症还没有有效的治疗药物。由于大脑的复杂性，即便在科学认知不断发展着的今天，人类大脑的工作原理仍未能成功破解，关于大脑病症的药品研发更是摸着石头过河。据《金融时报》统计，1998—2014年，超过99%的阿兹海默症药物试验均以失败告终。即使是被批准上市的药品，也没有一种能够治愈阿兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到，最多也就起缓解部分症状的作用。

2018年初，先是美国著名的制药公司辉瑞公司宣布，将停止阿兹海默症及帕金森氏症的药品研发工作；随后英国生物制药公司Axovant Sciences也宣布，该公司2017年开发的阿兹海默症试验性药物intepirdine未能达到预期治疗效果。紧接着丹麦制药公司Lundbeck表示，其研发的试验性药物idalopirdine经过3次大规模临床试验后，未能表现出阻止轻度及中度阿兹海默症患者认知能力下降的效果，而这种药物曾被看作是最有希望治疗阿兹海默症的药物之一。

一个月之内，三大制药公司先后放弃药品研发或宣布研发失败，有人说这是制药公司用赌博心态推进新药研发的策略之过，但也反映出在药品研发领域，失败是不以人意志转移的常态。 谚语说，失败乃成功之母。在药品研发上，只有用海量的探索和实验进行无数次试错，在失败的废墟上奠基，才有一点希望去赢取最后的成功。

有时意外惊喜

只有成功的药物才会进入人类生活，失败的药物大都堙没无闻。但历史上也有一些失败的药物，意外地被发现有别的药效，焕发了第二春，这其中最著名的可能要数西地那非了。

20世纪80年代，辉瑞公司欧洲研究中心的科学家们一直在寻找用于治疗心绞痛等心血管疾病的药物。经过对几个候选产品的分析，辉瑞公司最终选择了化合物10（编号UK-92480），进行下一步研究，这就是西地那非。西地那非于1991年开始进入治疗高血压和心绞痛的临床试验。而早期临床数据显示，西地那非确实具有一定的舒张血管作用，可以适度降低血压，但由于其半衰期较短，难以获得持续的降压效果，无论是在药效还是在药代动力学上都存在明显缺陷。但是在临床研究中，医疗人员发现西地那非具有提高阴茎勃起频率和延长持续时间的副作用。后来经过大规模的临床研究，西地那非最终成了治疗性功能障碍的名药。

Future Science

随着科技的进步，越来越多的药品研发开始转向求助计算机和人工智能。目前已经有医药公司将基因信息、蛋白质数据结构和已知药物的作用过程相结合，利用大数据技术，对药物靶点进行分析。如前文所述，在临床前研究阶段，研究者要寻找针对疾病的潜力化合物，进行生物学筛选。如果应用这样的技术，可以在一定程度上提升药物筛选的效率。

研究人员估计，通过人工智能（AI）和大数据的应用，未来药物的筛选工作将会缩短至几个月，并大幅降低研发成本。虽然目前市场上还没有一款药品是AI系统挑选出来的，但是我们可以期待，未来通过新技术的应用，可以大大改善药品研发的流程，提升成功率。