刘宝东， 胡 牧， 刘 磊， 钱 坤， 李元博

在过去的十余年，微创和精准两大理念彻底改变了肺癌诊治的面貌［1］。在微创治疗领域中，主要用于早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治愈性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融［2-3］。同时，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）为代表的肺癌个体化治疗得到了临床证据的充分支持，对改善肿瘤患者无进展生存期（PFS）和生活质量具有重要临床意义。

有报道肺部肿瘤经过RFA和后续的EGFRTKIs或化疗后，局部控制率为89.3%［4］。提示在今后临床工作中，只要基因检测结果允许，可以对EGFR敏感突变的患者在口服EGFR-TKIs的同时进行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”，以便提高肿瘤的局部控制率。本文回顾性分析了EGFR-TKIs同期联合RFA治疗EGFR突变NSCLC的临床消融价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集了首都医科大学宣武医院胸外科收治的不能手术的初治NSCLC患者。入组对象：①高龄（＞65岁）、心肺功能差、拒绝手术或其它局部治疗如放疗；②经病理学证实为NSCLC；③肿瘤大小2～5 cm；④无严重合并症者；⑤ECOG评分0～2；⑥基因检测：采用蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpion ARMS）检测或二代测序（next-generation sequencing，NGS）发现 EGFR 敏感突变。

1.2 方法

1.2.1 RFA 术前检查包括血常规、肝肾功能、凝血指标、肿瘤标志物、胸部CT、腹部B超、骨扫描、头颅核磁或全身PET、肺功能、心电图等，以明确患者的一般状况、分期等。经患者本人和家属签署知情同意书。射频电极穿刺过程采用“四步穿刺进针法”［5］，根据肿瘤的位置，射频电极尽可能超过肿瘤边缘外0.5～1 cm组织，以便达到完全消融。消融结束后再次CT全胸扫描，观察肿瘤及周围组织结构变化和有无气胸、出血等并发症。确定无异常后，患者平卧病床送回病房静卧2 h。针对术后可能出现的发热、咯痰带血等症状，给予预防性抗生素和止血等对症处理。

1.2.2 EGFR-TKIs治疗 RFA后，根据基因检测结果选择口服EGFR-TKIs（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），注意防治药物不良反应。

1.2.3 随访 所有患者在RFA后4周左右复查胸部CT，并以此为基线，以后每3个月复查胸部CT，与基线CT比较。近期疗效根据改良实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）评价［6］，包括完全消融、不完全消融和局部进展三分类。口服EGFR-TKIs耐药后缓慢进展或局部进展者可再次消融，并继续口服原EGFR-TKIs或改用化疗。远期疗效包括观察肿瘤PFS 和总生存（OS）。

1.3 统计分析

采用SPSS22.0软件包处理，生存分析采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验。

2 结果

2009年6月—2016年9月首都医科大学宣武医院胸外科收治的67例NSCLC患者入组。男31例，女36例，年龄40～87岁，中位年龄68岁。右肺42例（右上肺25例，右中叶2例，右下叶15例），左肺25例（左上肺13例，左下叶12例）。Ⅰ期5例，Ⅱ期2例，Ⅲ期11例，Ⅳ期49例。病理学检查包括气管镜2例，经胸穿刺活检（transthoracic needle aspiration，TTNA）58例，开胸探查 1例，胸腔镜胸膜或心包活检4例，淋巴结活检2例，组织学类型包括腺癌59例，鳞癌6例，腺鳞癌2例。所有患者检测EGFR基因均有敏感突变，包括19外显子缺失突变35例，21外显子L858R点突变30例，18外显子G719突变1例，20外显子INS突变2例（其中1例患者同时存在21外显子L858R点突变和20外显子INS突变）。31例患者接受吉非替尼（gefitinib）治疗（250 mg，每日1次），9例患者接受厄洛替尼（erlotinib）治疗（150 mg，每日 1 次），27 例接受埃克替尼（icotinib）治疗（125 mg，每日 3 次）。

接受RFA的肺部肿瘤平均大小（3.76±1.52）cm（1.50～9.00 cm）；71个肿瘤，71次消融， 平均达到靶温度的时间（2.0±1.6） min（1.4～12.0 min）消融时间平均（22.0±7.9） min（11.50～51.00 min）。 所有患者无围术期死亡，54例消融过程顺利；13例存在并发症（包括1例断针，1例恶心呕吐，2例胸痛，3例肺内出血，2例胸腔内出血，7例消融后气胸，其中3例需要胸腔闭式引流。部分患者同时合并有几种上述并发症）。

随诊截止至2017年9月9日，随访3～87个月，平均随访21.9个月。随访过程中49例无复发转移者继续口服原EGFR-TKIs治疗；13例因肺原发灶局部进展而再次消融，其中4例进行2次消融，术后继续口服靶向药物治疗或改用化疗，局部进展率为 19.4%（13/67），局部进展时间平均（18.09±14.79）个月（95%CI：14.94～22.00）；其余 5 例全身进展者死亡或改用化疗。平均PFS为（33.98±5.00）（95%CI：24.17～43.78）个月，平均 OS 为（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）个月（见图 1）。

图1 RFA联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS

RFA联合不同EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗NSCLC的平均PFS分别为（36.1±6.5）（95%CI：23.2～48.9）个月、（17.0±3.4）（95%CI：10.2～23.7）个月和（29.3±4.5）（95%CI：20.5～38.1）个月，中位 PFS 为（31.0±5.8）（95%CI：19.6～42.4）个月、（15.0±2.3）（95%CI：10.5～19.5）个月和（22.0±10.3）（95%CI：1.9～42.1）个月，Log Rank（Mantel-Cox）检验 χ2＝0.542，P＝0.763。 平均 OS 分别为（40.2±5.7）（95%CI：29.1～51.3）个月、（17.0±3.2）（95%CI：10.7～23.4）个月和（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）个月，中位 OS 分别为（35.0±4.0）（95%CI：27.2～42.8）个月、（15.0±1.6）（95%CI：11.9～18.1）个月和（41.0±5.7）（95%CI：29.9～52.1）个月，Log Rank（Mantel-Cox）检验 χ2＝3.841，P＝0.147（见图 2）。

图2 RFA联合不同EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS

3 讨论

在NSCLC中，28%为早期肺癌（即Ⅰ期肺癌，T1-2aN0M0），其余 72%为中晚期肺癌［7］。 肿瘤消融治疗主要用于早期NSCLC的治愈性消融和中晚期NSCLC 的姑息性消融［2］。Liu 等［8］回顾性研究了 RFA治疗29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期15例）的长期随访结果，肿瘤平均直径2.9 cm（1.5～4.8），平均随访25个月，平均局部复发时间24个月；中位OS和肿瘤特异性生存时间分别为57个月和63个月；1、3、5年的OS分别为90.5%、76.4%、65.5%，1、3、5年的肿瘤特异性生存率分别为95.2%、86.6%、74.2%。ⅠA期和ⅠB期生存率1年为87.5%和92.3%，2年87.5%和73.4%，3年87.5%和58.7%（P＝0.596）， 平均生存时间分别为65个月（95%CI 51～79）和55个月（95%CI 38～71），两组间差异无统计学意义（P＝0.596）。 Yang等［9］回顾性分析了 CT 引导下MWA 治疗47例早期NSCLC，平均随访30个月，复发的中位时间为45.5个月。

近年来基因检测指导下的个体化治疗已经成为晚期NSCLC的标准治疗模式：推荐对晚期肺癌患者做EGFR基因检测，如果存在EGFR基因突变，优选选择EGFR-TKIs治疗。EGFR敏感突变的NSCLC患者能够从EGFR-TKIs的治疗中获益，在PFS显著优于化疗。多项Ⅲ期临床研究证实，EGFRTKIs已经成为针对中晚期肺癌敏感突变人群的一线治疗首选［10-15］。

有研究显示：RFA后的肺部肿瘤局部控制率为89.3%，EGFR-TKIs治疗 PFS为 13个月，RFA后PFS为24个月，可以看出，RFA联合后续治疗（EGFR-TKIs或化疗）的局部控制率明显高于单独应用EGFR-TKIs［4］。本研究对EGFR敏感突变的初治NSCLC患者口服EGFR-TKIs的同时进行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”治疗。无围术期死亡，并发症发生率18.3%（13/71），其中严重并发症（需要胸腔闭式引流的气胸3例）发生率4.2%（3/71），轻微并发症发生率为14.1%（10/71），与以往报道结果类似［16］，说明RFA操作安全。本组67例患者均属敏感突变，RFA联合EGFR-TKIs治疗的肿瘤局部控制率为80.60%，平均PFS为34个月，平均OS为36个月，说明RFA联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的有效性，即射频消融提高了EGFR-TKIs的肿瘤局部控制率。本文也比较了联合不同EGFR-TKIs治疗NSCLC的PFS和OS，尽管吉非替尼和埃克替尼治疗组优于厄洛替尼治疗组，但是没有统计学差异。

总之，针对EGFR敏感突变的NSCLC患者，RFA联合EGFR-TKIs可提高局部控制率，并延长肿瘤 PFS和 OS。