刘爱玲 冯云路 赵 雨 孟芝兰 吴 晰 杨爱明

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科1(100730) 病理科2

病例：患者女性，51岁，因”宫颈癌术后2年余，发现胰腺占位7月余”于2017-07-14收入北京协和医院。患者2015年2月因阴道异常流血行宫颈活检，病理示宫颈恶性肿瘤，遂行广泛性全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫。术后病理示复合型小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)(SCNEC 90%，鳞癌10%)，侵及宫颈壁约1/2层，可见脉管癌栓；SCNEC淋巴结转移2/21；突触素(Syn)(+)；TNM分期T1N1M0，FIGO分期Ⅰb。术后予局部放疗联合4个疗程的TP方案化疗(紫杉醇+奈达铂)。患者每3个月规律复诊，胸部X线摄片、血清肿瘤标记物均未见异常。

2016年12月评估病情，胸腹盆增强CT示胰腺钩突部、体尾部分别见稍低密度肿块影(图1)，增强扫描病变强化程度低于周围脂肪组织，边界欠清。PET-CT示胰尾部一放射性摄取异常增高灶，大小为2 cm×2 cm×2.9 cm，标准摄取值(SUV)max 8.2，胰头周围、下腔静脉周围(L1-L2水平)、肠系膜上可见多发放射性摄取异常增高灶，大小为1.9～3.6 cm，SUV 5.1～8.7。患者无腹痛、腹泻、皮肤巩膜黄染等表现，拒绝胰腺穿刺活检。考虑“宫颈癌疾病进展，转移性胰腺癌可能”，于2017年1～5月行6个疗程的EP方案化疗(依托泊苷+顺铂)。2017年6月复查PET-CT示原胰头部病灶增大(2.9 cm×3.1 cm)，代谢增高(SUVmax 11.7)。复查胸腹盆增强CT示胰腺钩突部、体尾部多发占位较前增大(2.9 cm×2.4 cm，3.1 cm×2.1 cm)；肠系膜根部见低密度肿块影，与胰腺钩突部病变和邻近肠管关系密切，增强方式与胰腺病变相似。为进一步诊治收住入院。既往史、个人史、婚育史无殊；家族史：有一兄患肺癌，一妹患乳腺癌。

入院查体：体温36.5 ℃，心率80次/min，呼吸20次/min，血压120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质指数(BMI) 36.1 kg/m2；心肺无殊；右下腹可见长约12 cm的陈旧手术瘢痕，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音 4次/min。

入院后完善相关检查。血、尿、粪常规未见异常；肝肾功能、凝血功能正常；胰腺功能：脂肪酶402 U/L，淀粉酶79 U/L；血清肿瘤标记物：CA19-9 11.2 U/mL，CEA 1.20 ng/mL，CA125 23.8 U/mL。内镜超声(EUS)检查示胰头、胰尾分别可见一低回声占位，直径分别约2.1 cm和2.4 cm，内部回声欠均匀，可见点状强回声，胰管无扩张，胆总管无扩张(图2)。胰头EUS引导下细针穿刺(EUS-FNA)细胞学：找到恶性肿瘤细胞(SCNEC来源)(图3)；免疫组化：AE1/AE3(+)，AACT(-)，AAT(-)，嗜铬粒蛋白A(CgA)(-)，CD56(NK-1)(-)，Ki-67(40%)，Syn(部分+)。诊断考虑宫颈复合型SCNEC胰腺转移，行胰腺转移灶和肠系膜转移淋巴结局部放疗。

2017年8月出现步态不稳、头晕，伴恶心呕吐，行头颅增强MRI示小脑中线偏左侧见类圆形长T1长T2为主信号，大小约3.7 cm×3.5 cm(图4)，增强后病灶边缘明显增强，考虑脑转移癌。行局部小脑转移病灶放疗，上述症状明显好转，复查头颅增强MRI示小脑转移灶较前缩小(1.6 cm×1.6 cm)。2018年4月无明显诱因出现右上腹胀痛，复查胸腹盆增强CT示新见肝实质内多个大片状低密度影，增强边缘轻度不均匀强化；新见双肺多发斑片影(图5)；原胰腺钩突部、体尾部多发占位较前缩小(1.3 cm×1.0 cm，1.2 cm×0.9 cm)。考虑肝、肺转移可能性大，行CT引导下经皮肝占位穿刺引流术+肝占位射频/微波消融术。术后右上腹胀痛减轻。截止至本文总结，仍在门诊随诊中。

图1胸腹盆增强CT(2016-12):胰腺钩突部、体尾部分别见稍低密度肿块影

图2EUS(2017-07)：胰头、胰尾分别可见一低回声占位，内部回声欠均匀，可见点状强回声

图3胰腺穿刺细胞学(2017-07)：找到恶性肿瘤细胞，图示细胞小，胞质稀少，染色质“胡椒盐状”，核分裂多见，符合SCNEC来源(HE染色，×400)

图4头颅增强MRI(2017-08)：小脑中线偏左侧见类圆形长T1长T2为主信号，大小约3.7cm×3.5cm

讨论：宫颈癌有多种组织学类型，其中鳞状细胞癌约占70%，腺癌约占5%，而神经内分泌癌仅占2%左右。宫颈神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤和高级别神经内分泌癌，前者包括类癌和非典型类癌，极其罕见；后者分为小细胞型和大细胞型，属于高度恶性，以小细胞型更为常见[1]。宫颈SCNEC患者平均诊断年龄约为45岁，常见的临床表现有阴道出血、盆腔疼痛等，少数患者没有任何症状[2-3]。SCNEC侵袭力强、预后差，早期即可出现淋巴结和血液系统转移，多转移至肺、肝、脑、骨，胸腔、腹腔、盆腔转移较少见[4]。宫颈SCNEC的诊断依赖病理和免疫表型，如神经元特异性烯醇化酶(NSE)、Syn、CgA、CD56等。因临床罕见，SCNEC目前尚无统一治疗方案。大部分临床医师倾向于对局限且可能切除的病灶采取综合疗法(术后化疗或联合放化疗)，对于不可切除的病灶则采用放化疗[5]。本例患者为中年女性，临床表现为阴道出血，宫颈癌手术病理示SCNEC 90%、鳞癌10%，宫颈复合型SCNEC的诊断明确。因病变局限，行广泛性全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫，术后予联合放化疗，术后22个月发现胰腺占位。

图5胸腹盆增强CT(2018-04)：肝实质内多个大片状低密度影，增强边缘轻度不均匀强化；双肺多发斑片影

转移性胰腺癌较罕见，仅占所有胰腺恶性肿瘤的2%～4%，常见原发肿瘤为肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等，来源于宫颈癌的转移性胰腺癌罕见报道。截止至本文总结，PubMed仅检索到6例有明确病理类型的宫颈癌转移至胰腺的个案报道[6-11]。宫颈癌病理类型分别为鳞癌和SCNEC各2例，混合性腺神经内分泌癌和腺癌各1例；胰腺转移部位包括胰头部(2例)、体部(2例)、尾部(1例)和体/尾部(1例)，表明宫颈癌转移至胰腺并无特定部位。文献中宫颈癌诊断至胰腺转移的时间间隔为11个月至8年。本例患者为宫颈复合型SCNEC转移至胰腺，这一病理类型的宫颈癌转移至胰腺的个案迄今未见报道。患者表现为胰腺多发转移灶，宫颈癌诊断至胰腺转移的时间间隔为22个月，与既往报道相符。

转移性胰腺癌因病灶部位不同，临床表现各异。如病灶位于胰头部，可出现梗阻性黄疸；如位于体尾部，早期可无明显症状。诊断转移性胰腺癌通常需应用多种影像学检查，如超声、CT、MRI/MRCP、PET等。转移性胰腺癌需与原发性胰腺癌鉴别，鉴别诊断有时较为困难。EUS-FNA可获得胰腺细胞学或组织学标本且较为安全。既往报道中，3例宫颈癌胰腺转移通过EUS-FNA获取组织学标本得以确诊[8,10-11]。本例患者胰腺穿刺细胞学和免疫组化结果提示肿瘤细胞为SCNEC来源，与宫颈癌病理类型(SCNEC、鳞癌)相符，宫颈癌胰腺转移的诊断明确，同时也提示SCNEC较鳞癌侵袭力更强。因患者宫颈癌累及淋巴结，故考虑癌细胞系通过淋巴途径转移至胰腺。

转移性胰腺癌的治疗方式取决于原发肿瘤的病理类型。Akashi等[12]分析了15例转移性胰腺癌患者的手术疗效，对于原发肿瘤为肾细胞癌者，手术切除胰腺可获得较长的生存期，原发肿瘤为非肾细胞癌者预后相对较差。既往文献报道的宫颈癌胰腺转移患者中，3例行胰腺切除术，其中2例分别于术后16 d和8个月死亡，1例术后7个月仍存活且无局灶复发；3例患者行化疗，随访3～5个月病情无进展。本例患者在诊断胰腺转移后1个月(宫颈癌术后30个月)即出现小脑转移，行胰腺和肠系膜淋巴结局部以及小脑局部放疗后症状减轻，病灶缩小。诊断胰腺转移9个月后(宫颈癌术后38个月)出现肝转移，行局部肝占位穿刺引流术+肝占位射频/微波消融术，症状较前缓解。

综上所述，本文报道了1例罕见的宫颈复合型SCNEC胰腺转移病例。该例中年女性患者宫颈癌术后22个月发现胰腺多处占位，经EUS-FNA细胞学和免疫组化明确为转移性胰腺癌，接受局部放疗后转移灶有所缩小，但之后相继出现小脑、肝脏、肺转移，病情仍在不断进展。该病例的诊治过程提示，对于既往有恶性肿瘤病史的患者，如发现胰腺占位，需考虑转移性胰腺癌可能，可行EUS-FNA获取病理诊断。宫颈复合型SCNEC预后较差，易出现肺、脑、肝脏转移，晚期患者可采取放疗和局部治疗以缓解症状。