TNNI3K抑制剂3D-QSAR的研究及虚拟筛选

2018-10-24徐闻曦蔡晓然郑小娇刘根炎巨修练

武汉工程大学学报 2018年5期

徐闻曦，蔡晓然，郑小娇，刘根炎，巨修练

武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉 430205

肌钙蛋白I相关激酶（TNNI3K）是一种心肌特异性激酶［1］。它包含三个可识别的结构域：N-末端的十个锚蛋白重复序列，一个中心蛋白激酶结构域和C末端富丝氨酸结构域［2］。TNNI3K是促进分裂原活化蛋白激酶（MAP3K）的超家族成员［2］，然而目前仅有一个TNNI3K上游靶点被阐明，其余靶点尚不明确［3］。对TNNI3K在心脏生物学中的作用知之甚少。据Vagnozzi等［4］研究发现TNNI3K会加重缺血/再灌注损伤，氧化应激和心肌细胞死亡。TNNI3K介导的损伤通过产生更多线粒体超氧化物及破坏线粒体功能发生，并且在很大程度上依赖于p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活。TNNI3K被抑制能够减少线粒体超氧化物产生，保留心脏功能并限制慢性不良重塑［4］。这项研究结果表明TNNI3K调节缺血性心脏再灌注损伤，是急性冠状动脉综合症（ACS）的治疗新靶点。并且TNNI3K仅在心脏中表达，所以靶向TNNI3K的抑制剂可能相对比较安全。

本文通过Brain等［5］研究得到的TNNI3K抑制剂构建CoMFA及TopomerCoMFA模型对TNNI3K抑制剂进行三维定量构效关系研究。并通过已构建的 TopomerCoMFA 模型结合 Topomer search［6］技术对ZINC数据库进行基于R基团的虚拟筛选，最终整合得到25个分子，这些分子预测活性均高于建模分子中活性最高者。将这些分子对接到TN⁃NI3K蛋白上，筛选得到11个分子可以作为潜在的TNNI3K抑制剂，为TNNI3K的优化设计提供了理论依据和进一步研究的基础。