深圳市宝安中医院(集团)心血管病科，广东 深圳 518133

外周血内皮祖细胞(EPCs)主要来源于骨髓，是外周血中成熟内皮细胞的前体细胞，通过分化为内皮细胞而参与受损血管内皮的修复并促进新生血管形成。EPCs数量减少和功能下降所致的内皮功能紊乱是动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的重要病理基础[1]。在被确诊为冠心病的人群中，由于临床症状、长期治疗、经济负担等原因容易引发焦虑、抑郁、恐惧、孤独等不良情绪，使该类人群长期承受着来自身体和心理的双重影响。有研究发现抑郁症导致冠心病的发病率提高，是发病的独立危险因素，该类人群中EPCs数量出现明显下降[2]。本研究主要观察丹芪散与四逆散联合常规冠心病二级预防药物对冠心病伴抑郁症患者EPCs数量的影响，及在改善冠心病患者情绪方面的作用。具体报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择60例于2016年2月至2017年12月在深圳市宝安中医院(集团)心血管病科就诊的冠心病(均为稳定型心绞痛)伴抑郁症患者，随机分为对照组30例，治疗组30例，其中对照组男性18例，女性12例，年龄44～69岁，平均年龄(55.4±7.2)岁，病程2～8年，平均病程(4.1±1.6)年；治疗组男性20例，女性10例，年龄43～58岁，平均年龄(55.7±7.9)岁，病程2～8年，平均病程(4.6±1.7)年；两组性别、年龄、病程等一般资料对比差异无统计意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 冠心病诊断标准 参考中华心血管病协会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗标准》中关于稳定型心绞痛的诊断定义[3]：①有活动时胸闷、胸痛等典型心绞痛症状，经休息或含服硝酸甘油后可缓解；②心电图有缺血性ST-T改变、平板运动实验阳性或经冠状动脉CT血管造影、冠脉造影检查明确冠心病诊断，肌钙蛋白、心肌酶谱阴性。

抑郁症诊断标准：参考中华医学会精神医学分会发布的《中国抑郁障碍防治指南》中关于抑郁症的诊断标准[4]：①具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、容易疲劳、精力难集中等典型症状；②蒙哥马利抑郁量表(MADRS)大于12分；③病程持续至少2周。

1.3 纳入标准 年龄在40～70岁，符合稳定型心绞痛及抑郁症诊断标准，同意治疗方案并签署知情同意书。

1.4 排除标准 年龄小于40岁和大于70岁；合并有严重的脏器功能不全及恶性心律失常；神志异常无法配合治疗者；拒绝签署知情同意书。本研究经深圳市宝安中医院(集团)伦理审核委员会通过。

1.5 治疗方法 对照组和治疗组均接受常规冠心病二级预防治疗，包括使用硝酸甘油片(北京益民药业，国药准字：02011221H，用法：0.5 mg舌下含服，胸痛发作时使用)、阿司匹林肠溶片(石药集团欧意药业，国药准字H13023635，用法：100 mg口服，每日1次)、阿托伐他汀钙片(辉瑞制药，国药准字H20051408，用法：20 mg口服，每晚1次)、琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，国药准字：H20100167，用法：47.5～190 mg口服，每天1次，根据心率调整至患者最大耐受剂量)、培哚普利片叔丁胺片(施维雅(天津)制药有限公司，国药准字H20034053，用法：4 mg口服，每日1次)；进行健康教育,必要的心理指导及对基础疾病(高血压、糖尿病)的对症治疗等。对照组在基础治疗上加服氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新，0.5 mg，早中午各1片，视病情调整剂量，丹麦灵北制药有限公司)；治疗组在基础治疗上另每日冲服丹芪散(黄芪15 g、西洋参5 g、丹参19 g、田七5 g)和四逆散(柴胡6 g、赤芍药6g、枳实6 g、炙甘草6 g)，分早晚两次。以上中药饮片均由康美药业广州分公司提供。两组疗程均为3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 心绞痛症候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中关于心绞痛症候积分的计算标准[5]，对患者治疗前后心绞痛症状进行评分，包括胸闷痛持续时间、发作频率、硝酸甘油的使用量、心电图变化情况，每项据轻重程度分0、1、2、3分4个等级，共12分。

1.6.2 HAMA、MADRS评分 分别在治疗前后对所有患者心理状态进行评估，包括汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及蒙哥马利抑郁量表评分。

1.6.3 EPCs计数 桡动脉采血30 mL，抗凝处理后，与PBS缓冲液1∶1稀释后按2∶1比例加入人淋巴细胞分离液，3000 rpm，30 min离心，收集中间絮状沉淀物，PBS洗涤后使用EGM-2培养基重悬，移入10 ug/mL的纤维连接蛋白包被的6孔细胞培养板培养EPCs，培养3～4天并收集贴壁细胞。在40倍倒置相差显微镜下随机选取3个视野计算EPCs数目。

2 结果

2.1 两组治疗前后心绞痛症候积分对比 两组治疗前心绞痛的症候积分对比无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后，治疗组心绞痛症候积分的下降明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后心绞痛症候积分比较(分，

注：与对照组比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后HAMA评分及MADRS评分积分比较 两组治疗前HAMA和MADRS的积分无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后，治疗组两个量表的积分均显著下降，并且优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后情绪量表评分比较 (分，

注：与对照组比较，#P<0.05。

2.4 两组治疗前后EPCs数量比较 两组治疗前EPCs数量比较无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后，治疗组EPCs数量增加优于对照组，两组对比差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别治疗前治疗后对照组(n=30)9.03±0.6212.67±0.92治疗组(n=30)8.88±0.7213.63±0.68#

注：与对照组比较，#P<0.05。

3 讨论

冠心病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或者因冠状动脉功能性改变(痉挛)而导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏病[6]。据资料显示，目前我国冠心病人群高达1100万，其发病率、死亡率逐年上升，而发病年龄则趋向年轻化[7]。现有的标准化冠心病二级预防药物主要包括抗血小板、调脂、β受体阻滞剂等制剂，如使用阿司匹林肠溶片抗血小板聚集；阿托伐他汀钙片调脂稳定斑块；琥珀酸美托洛尔缓释片控制心室率，降低心肌氧耗；培哚普利叔丁胺片扩张血管、拮抗心室重构；硝酸甘油片扩张冠脉等，这些标准化的冠心病二级预防药物被临床证实能够有效的改善临床症状及改善预后[8]。但目前冠心病二级预防治疗和介入手术，都存在不良反应多、治疗费用高的问题。同时冠心病也是公认的身心疾病，由于临床症状反复发作，长期治疗带来的经济负担等原因容易引发焦虑、抑郁、恐惧、孤独等心理问题[9]。因此如何最大限度的减轻患者的临床症状，恢复其体力、心理和社会功能，减少心血管事件及延长寿命，是冠心病治疗面临的关键问题。对于合并有抑郁的冠心病患者，指南推荐在冠心病二级预防治疗的基础上使用包括黛力新等抗抑郁药物。黛力新中氟哌噻吨是神经松弛剂，美利曲辛是抗抑郁剂，两者协同起到调解中枢神经系统，发挥抗抑郁作用[10]。

目前认为冠心病的主要的病理变化之一是内皮损伤与内皮修复之间的动态失衡所导致的内皮功能障碍。在冠心病的人群当中外周血内皮细胞数量和功能较正常人群明显下降，而EPCs作为是外周血中成熟内皮细胞的前体细胞，与外周血中内皮细胞数量直接相关[11]。当血管受到机械牵拉、炎症等刺激时机体会动员骨髓中EPCs迁徙到外周血中，通过迁移、增殖、自身分化，最终演变为成熟内皮细胞，内皮细胞会释放包括前列环素、一氧化氮、内皮素等各种物质发挥调解血管张力，介导炎症和免疫反应，抑制血小板黏附和聚集功能，从而起到抑制斑块和血栓形成、促进受损血管壁修复并有益新生血管形成的作用[12]。因此提高外周血中EPCs的数量和功能对于冠心病的防治具有重要作用。

丹芪散是我院院内制剂，该方由黄芪、西洋参、丹参、田七按照3∶1∶2∶1比例打粉而成。方中以黄芪作为君药，益气升阳，取其气旺而血行，阳盛而瘀散；以丹参凉血活血、祛瘀止痛；三七活血化瘀，定痛兼补虚，两者共为臣药。佐以西洋参补气养阴，清火生津，避免活血诸药耗气伤阴。四药相伍，共奏益气活血通脉之功。四逆散出自张仲景《伤寒论》，原用其于少阴病手足不温，兼有腹痛、呕吐、下利之证，因其组方具有疏肝理脾，透邪解郁的功效，后世医家多用此方治疗情志郁结、肝气不舒之证。方中柴胡入肝胆经，能透发阳气、疏肝解郁；芍药养血柔肝，与柴胡阴阳相配，正合肝脏体阴而用阳的特点；枳实理气解郁，泄热破结，与柴胡升降相合，增强舒畅气机之功；少量炙甘草调和诸药。全方肝脾气血并调，是临床治疗情志疾病的常用方。作为丹芪散的主要成分的单体，黄芪甲苷[13]、黄芪多糖[14]、丹参素[15]、三七总皂苷[16]等在动物和临床实验中均能刺激EPCs从骨髓中动员到外周血，从而发挥心脏保护作用。故丹芪散合四逆散可能通过调控冠心病伴抑郁症患者EPCs的表达而发挥防治冠心病的作用。

本研究结果显示，冠心病二级预防药物联合丹芪散、四逆散共同治疗冠心病伴抑郁症，患者心绞痛症候积分、汉密尔顿焦虑量表评分及蒙哥马利抑郁量表评分积分明显下降，且患者的EPCs数量明显增加。提示中西医结合治疗冠心病伴抑郁症效果可靠，值得临床推广。但本次研究的样本量偏少，其疗效的可靠性尚需更大样本、多中心的研究进一步证实。