金厦 谢晓林 刘路平 马静

顽固性高血压是指在至少3种不同类型降压药物（包含一种利尿剂）治疗后，诊所收缩压仍≥140mmHg或是舒张压≥90mmHg[1]。此类患者发生心血管事件风险明显增加[2]，治疗方案有限，主要依赖生活方式干预及多药联用治疗[3]。2009年，非随机临床研究SYMPLICITY HTN-1显示经皮肾动脉交感神经射频消融（RDN）治疗顽固性高血压是有效、可行、安全[4]。随后，SYMPLICITY HTN-2 study报道显示,顽固性高血压患者在RDN治疗6个月后血压明显下降[5]。尽管该研究有一定的局限性，但欧亚各国迅速将RDN作为治疗顽固性高血压的有效方案。此外，在其他研究领域，包括睡眠呼吸暂停综合征、心力衰竭、胰岛素抵抗、左心肥大伴有舒张功能不全以及多囊卵巢综合征，也声称在RDN治疗中可获益[6]。但是2014年，大规模随机对照临床研究SYMPLICITY HTN-3结果显示，RDN组术后6个月诊所血压与对照组相比并无统计学差异[7]。因此，我们根据发表数据进行了一项系统回顾分析，旨在总结RDN治疗顽固性高血压的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 资料来源 2位学者独立以“renal denervation”和“hypertension”和“blood pressure”为主题词，检索 Pubmed、EMBASE、Medline等数据库中关于RDN治疗高血压的研究文献。并以“肾动脉交感神经消融术”和“顽固性高血压”和“血压”为主题词，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）。检索时间均从建库至2017年5月1日。同时仔细检查了clinicaltrials.gov网站尚未发表的数据。

1.2 纳入标准 （1）纳入研究为随机对照临床研究（RCT）；（2）文献中有筛查和随机化患者的具体数字；（3）研究描述总体及亚组人群的特征；（4）研究记录初始及随访中诊所血压和动态血压的平均值和标准差；（5）记录不良事件的发生率；（6）研究对象为明确诊断为顽固性高血压的患者；（7）至少随访6个月，血压的测量方式包括诊室血压或是动态血压。

1.3 排除标准 （1）非RCT，如回顾性分析、病例报道；（2）基础实验而非临床研究；（3）治疗不全的研究；（4）重复发表的研究；

1.4 质量评价 2位学者独立采用Jadad量表对纳入的研究进行质量评价[8]，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量），如果有不同的意见，则相互讨论得出结论。

1.5 统计学处理 采用Cochrane国际协作组织提供的ReviewManager5.3进行荟萃分析，连续变量资料使用均数差（MD）及其95%CI表示。对研究结果进行异质性检验，若I2＜50%时，表示无统计学异质性，采用固定效应模型进行荟萃分析；若I2≥50%时，表示各研究间存在统计学异质性，进一步寻找异质性的原因，如无显著异质性来源，使用随机效应模型分析。使用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献1 304篇，根据文献题目、摘要，排除动物实验、非RCT以及文献综述等，剩余33篇，阅读全文剔除重复发表以及数据不全的研究，最后纳入7个随机对照实验，共计985例患者。文献筛选流程见图1。纳入研究特征见表1，基线情况见表2。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 荟萃分析结果

2.2.1 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月诊室血压下降比较 纳入6项随机对照研究，共计891例患者，其中RDN组533例，对照组358例。研究间存在异质性（I2＝92%），故采用随机效应模型分析。结果显示术后6个月诊室血压RDN组与对照组收缩压下降无统计学差异（MD=-4.95mmHg，95%CI：-16.26～6.40，Z=0.85，P=0.39），见图 2。两组间诊室舒张压亦无统计学差异（MD=-5.12mmHg，95%CI：-12.21～1.97，Z=1.42，P=0.16），见图 3。

2.2.2 术后6个月动态血压下降比较分析 共计纳入7项随机对照研究，共计870例患者，其中RDN组512例，对照组358例。研究间无显著异质性（I2＝44%），采用固定效应模型分析。结果显示，术后6个月，RDN组较对照组动态血压收缩压下降（MD ＝-2.78mmHg，95%CI：-4.76～-0.81，Z ＝2.76，P=0.006），见图4。另外RDN组动态血压舒张压亦较对照组下降（MD＝-1.85mmHg，95%CI：-3.42～-0.28，Z＝2.31，P=0.02），见图5。但因为后者仅有4个研究提供了相关数据，需进一步扩充样本量以明确其有无统计学意义。

表2 纳入研究的基线情况

图2 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月诊室收缩压下降比较

图3 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月诊室舒张压下降比较

2.2.3 安全性分析 7个研究报道了eGFR改变均值及SD值，其中实验组574例，对照组393例，无显著异质性（I2＝30%），用固定效应模型分析。结果显示，术后6个月，RDN组与对照组相比，eGFR下降值区别不大 （MD＝0.49ml·min-1·1.73m-2，95%CI：-1.04～2.01，Z＝0.62，P=0.53），见图 6，eGFR 与术前相比均无明显改变。

2.2.4 不良事件 7个研究中发生不良事件概率均较低，其中RDN组死亡2例，急性冠状动脉事件10例，肾动脉并发症5例，肌酐水平升高超过两倍6例，高血压危象16例。对照组死亡1例，急性冠脉事件6例，肌酐水平升高超过两倍1例，高血压危象14例。

图4 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月24h收缩压下降比较

图5 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月24h舒张压血压下降比较

图6 顽固性高血压患者RDN组和对照组术后6个月eGFR下降比较

2.3 纳入研究的质量评价和发表偏倚评价 根据Jadad量表，7项研究均描述了随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出，均为高质量研究，论证强度较强。通过漏斗图可见（图7），本荟萃分析发表偏倚的风险较小。

3 讨论

本研究讨论RDN对顽固性高血压患者的降压疗效，主要着眼于诊所收缩压、舒张压，以及24h动态收缩压、舒张压的改变。共计纳入了7项研究，均为RCT。纳入的研究均对所有患者随访了至少6个月。通过Jadad量表对所有纳入的研究打分，分值均高于4分，均为高质量研究。研究结果真实可信。

研究结果显示RDN组与对照组相比，术后6个月诊室血压收缩压、舒张压均值较低，但均无统计学意义。24h动态血压收缩压RDN组较对照组下降（MD ＝-2.78mmHg，95%CI：-4.76～-0.81，Z ＝2.76，P=0.006）。且24h动态血压舒张压RDN组较对照组下降（MD＝-1.85mmHg，95%CI：-3.42～-0.28，Z＝2.31，P=0.02），但因为后者仅有4个研究提供了相关数据，需进一步扩充样本量以明确其有无统计学意义。

综合目前发表的7项随机对照研究，并没有显示RDN在降低顽固性高血压诊室血压方面的优势。在降低动态血压方面，RDN组略优于对照组。而2010年发表的Symplicity HTN-2研究结果显示，RDN组术后6个月收缩压显著降低，对照组患者血压无明显下降。我们分析，缺少双盲设计可能为该研究发生偏倚的一个主要原因。而2009年进行的Symplicity HTN-1则是第一个有关经RDN治疗的研究，研究初期结果令人振奋，但结合后续研究及本荟萃研究，其取得的显著成果可能是在没有设对照组的情况下，行药物降压治疗和配合密切随访导致的。

图7 发表偏倚漏斗图

我们的分析提示了研究中存在一个重要的安慰剂效应。在对照组中使用侵入性手术（即股动脉穿刺术和肾血管造影术）可能增加对药物和饮食的依从性，从而加强这种安慰剂效应。这个发现对于设计抗高血压药物、装置和策略的试验有重要的治疗意义。已知超过50%的难治性高血压患者不依从药物治疗。所有患者在纳入试验后都继续按目前的剂量服用抗高血压药物，并且在基线之前和6个月的随访之前的2周内都记录了药物的使用情况。我们没有发现两组间药物依从性有显着性差异。如果安慰剂效应随着时间的推移而下降，从基线到确定主要终点的6个月时间可能太短，在今后的研究中患者跟踪时间可进一步延长。

RDN在目前的试验中似乎是安全的，没有导致预料中的不良反应。然而，我们没有观察到对血压的显著影响，今后需要严格设计的临床试验行进一步评估。

本研究纳入了包括985例患者的7项临床试验，具有一定的异质性，研究结果不一定完全可靠。在有新的研究发表时可能会改变此结果，如果本研究如能得到更多的临床试验，结果将更可靠。

综上所述，RDN对降低顽固性高血压患者诊室血压疗效不明确，但可降低患者术后24h动态血压。且RDN不良事件发生率较低，安全性好。

RDN作为顽固性高血压治疗方法已经发展了半个多世纪[14]，曾经出现过严重的并发症[15-18]，而HTN-1研究和HTN-2研究给了人们很大的信心，但随后的研究并没有进一步证实RDN的疗效[7]。另外HTN-1研究和SYMPLICITY HTN-2研究将目标人群限制在多种药物治疗无效的顽固性高血压患者身上[19]。本荟萃分析证实RDN安全可靠，并存在降低血压的作用。或许今后，在有证据显示交感神经过度激活的高血压患者中，RDN会成为首选的治疗方法。