刘 敏 ，苏 娜 ，秦 舟 ，徐△

（1.四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041； 2.四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

抗甲状腺药物分为咪唑类和硫氧嘧啶类，代表药物分别为甲巯咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），因其疗效确切、方便经济、不会引起永久性甲状腺功能减退症，而在临床广泛使用。大量研究表明，抗甲状腺药物可导致甲亢患者的血液系统出现异常[1]，其中常见不良反应为白细胞减少，罕见的为粒细胞缺乏症、粒细胞减少、红细胞减少和血小板减少等，而已有系统评价仅对粒细胞减少进行了分析[2]。本研究中采用Meta分析方法就甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢对血液系统的影响进行全面评价，为临床安全、合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为诊断为甲状腺功能亢进症或Graves病的患者；干预措施为试验组患者服用MMI，对照组服用PTU，剂量和疗程不限；结局指标为粒细胞缺乏症、粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少和血小板减少；文献类型为国内外公开发表的随机对照试验（RCT）、队列研究或病例对照研究。

排除标准：非临床试验类型的文献及重复发表的文献。

1.2 检索方法

检索 PubMed，Cochrane Library，Embase，Medline 等英文数据库和中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库等中文数据库中MMI和PTU治疗甲亢对血液系统影响的RCT。以“甲状腺功能亢进”“甲亢”“Graves病”“甲巯咪唑”“丙硫氧嘧啶”“粒细胞”“白细胞”“血小板”“血液系统”等为中文检索词，以“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Methimazole”“Propylthiouracil”“Agranu locytosis”“Granulocytopenia”“Neutropenia”“leukopenia”“Platelet count”等为英文检索词进行检索，检索时间为自建库起至2017年10月。

1.3 文献资料提取和质量评价

2位研究人员独立进行文献筛选，有争议的文献交由第3位研究人员裁定。对纳入文献的资料进行提取：基本信息，如作者姓名、发表年份、患者例数；干预措施，如药物的用法用量、治疗周期；结局指标，如粒细胞缺乏症、粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少、血小板减少。采用Cochrane Handbook 5.1.0软件评价RCT的偏倚风险：随机序列的产生方式；分配隐藏；对实施者和患者施盲；对结局测量者施盲；资料完整性；选择性报道；其他偏倚[3]。同时采用Newcastle－Ottawa质量评价量表（NOS）评价非RCT的偏倚风险，包括研究对象选择、组间可比性、结果测量[4]。

1.4 统计学处理

应用 Revman 5.3.5软件进行统计学处理。采用χ2检验和I2检验分析纳入文献的异质性，若各研究间异质性无统计学差异（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型分析；若各研究间异质性有统计学差异（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型分析。分类变量用相对危险度（RR）表示效应量，区间估计用95%的可信区间表示。检验水准 α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息与质量评价

初检出1 067篇文献，去除重复文献332篇，按拟定纳入、排除标准筛选，最终纳入23篇文献，涉及患者33 255例，其中试验组27 942例，对照组5 313例。纳入文献信息见表 1。纳入RCT的文献质量评价结果见表2，纳入文献[5－23]，分配隐藏不清楚，盲患者和实施者不清楚，盲结局测量者不清楚，数据均完整，选择性报告不清楚，其他偏倚不清楚；随机序列的产生方式，1 项研究[8]为入院顺序随机，4 项研究[9，13－14，17]均为随机数字表法，其余均提及随机。其中，文献[24－26]为队列研究，文献[27]为病例对照研究，其余均为RCT。

2.2 Meta分析结果

粒细胞缺乏症：有 2项 RCT研究[7，23]和 3项非RCT研究[24－25，27]比较，由于各研究间异质性无统计学差异（P=0.97，I2=0），故采用固定效应模型分析。结果显示，两组患者发生粒细胞缺乏症的差异无统计学意义[RR=0.92，95%CI（0.56，1.51），P=0.74]。详见图 1。

粒细胞减少：有 5 项 RCT 研究[8，17－18，21，23]和 2 项非RCT研究[25－26]比较，由于各研究间异质性无统计学差异（P=0.33，I2=13% ），故采用固定效应模型分析。结果显示，两组患者发生粒细胞减少的差异无统计学意义[RR=1.54，95%CI（0.82，2.90），P=0.18]，详见图 2。

白细胞减少：有 13 项 RCT 研究[5－6，9－16，19－20，22]比较，由于各研究间异质性无统计学差异（P=0.05，I2=43%），故采用固定效应模型分析。结果显示，两组发生白细胞减少的差异有统计学意义，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易发生白细胞减少[RR=2.10，95%CI（1.40，3.13），P=0.000 3]。详见图 3。

红细胞减少：有 7 项 RCT 研究[6，10－12，15，19－20]比较，由于各研究间异质性无统计学差异（P=1.00，I2=0），故采用固定效应模型分析。结果显示，两组发生红细胞减少的差异有统计学意义，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易发生红细胞减少[RR=6.00，95%CI（2.14，16.84），P=0.000 7]。详见图 4。

血小板减少：有 7 项 RCT 研究[6，10－12，15，19－20]比较，由于各研究间异质性无统计学差异（P=1.00，I2=0），故采用固定效应模型分析。结果显示，两组发生血小板减少的差异有统计学意义，表明服用MMI的患者比服用PTU的患者更易发生血小板减少[RR=5.29，95%CI（1.72，16.27），P=0.004]。详见图 5。

3 讨论

抗甲状腺药物的作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶的活性，现已报道的不良反应有皮疹、关节疼痛、肝损伤、粒细胞缺乏症和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎等。本研究结果显示，两组患者发生粒细胞缺乏症和粒细胞减少的差异无统计学意义，但甲巯咪唑组患者的白细胞减少、红细胞减少和血小板减少的发生率均高于丙硫氧嘧啶组。严重的粒细胞缺乏症若干预不及时可能发展为全血细胞减少症，甚至出现死亡。

Nakamura等[28]报道了754例抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症患者，其中725例服用MMI，28例服用PTU，1例2种药物均服用过，30例死亡。日本另一项抗甲状腺药物致血液系统损害的回顾性队列研究[1]显示，50 385例甲亢患者中有55例发生了粒细胞缺乏症，其中 51例服用 MMI，4例服用 PTU，1例死亡。Andersen等[29]报道了服用MMI卡比马唑的27 181例患者中有29例发生了粒细胞缺乏症，而服用PTU的5 895例患者中有16例发生了粒细胞缺乏症。来自中国的2项单中心回顾性病例研究同样对抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症进行了报道，Yang等[30]的报道中服用MMI的6 849例患者中有29例发生了粒细胞缺乏症，而服用PTU的2 841例患者中有14例；He等[31]的报道中MMI致粒细胞缺乏症有62例，PTU致粒细胞缺乏症有2例，4例死亡。女性发生粒细胞缺乏症的人数远远高于男性，可能与甲亢好发于女性患者相关，同时低剂量MMI治疗患者发生粒细胞缺乏症的风险较低[32]。抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的机制尚不明确，可能与药物的直接毒性作用、免疫机制及遗传因素等有关。

表1 纳入文献基本信息

表2 纳入非RCT的文献质量评价（分）

图1 两组发生粒细胞缺乏症的Meta分析

图2 两组发生粒细胞减少的Meta分析

图3 两组发生白细胞减少的Meta分析

图4 两组发生红细胞减少的Meta分析

图5 两组发生血小板减少的Meta分析

本研究对纳入的RCT、队列研究和病例对照研究进行了Meta分析，且对不能行Meta分析的大样本的队列研究和病例报告进行了描述性分析。本研究的局限性在于部分纳入文献的质量较低，发表语种多为中文，可能存在着一定的发表偏倚，且本次纳入研究的疗程为12周至24个月，并未对5年以上或10年以上的长期安全性进行评估。

综上所述，当患者出现发热、咽痛或乏力等症状时应考虑血常规检查，一旦发现粒细胞缺乏症或粒细胞减少，应酌情减少抗甲状腺药物的用量或停药。有研究表明，在抗甲状腺药物治疗开始后前3个月常规监测白细胞计数可能有助于无症状粒细胞缺乏症患者的诊断[31]。若出现严重的粒细胞缺乏症时可以使用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）治疗[1]，因可能同时合并有严重感染，故也可对患者经验性使用广谱抗生素。对于抗甲状腺药物引起的血液系统损害应积极对症治疗原发病，如发生白细胞减少时可以使用升白细胞药物，如利可君、地榆升白片等，出现贫血症状及血小板减少时可与抗贫血药如多糖铁复合物胶囊（力蜚能）、升血小板药如升血小板胶囊等联合使用。