张俊　黄礼传　陈海亮

【摘要】 目的：探討血清亲环素A（CypA）在2型糖尿病患者再次并发短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性脑卒中（IS）中的作用。方法：选取2014年1月-2015年12月笔者所在医院收治的2型糖尿病并发TIA患者103例，并随访1年，其中31例患者并发2～5次TIA为TIA组，10例发生IS为IS组，45例未再发生TIA及IS为对照组，17例患者中途放弃随访，监测各组患者发病24 h内血脂、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及血清CypA水平并进行统计分析。结果：TIA组和IS组血清hs-CRP水平分别为（6.15±0.53）、（7.76±0.37）mg/L，均高于对照组的（4.63±0.47）mg/L，且IS组hs-CRP水平显著高于TIA组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；TIA组、IS组患者血清CypA水平分别为（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均显著高于对照组的（5.31±1.09）ng/ml，且IS组血清CypA水平显著高于TIA组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；TIA组和IS组血清CypA水平与身体质量指数（BMI）、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-c），糖化血红蛋白（HbA1c）和hs-CRP水平均显著正相关（P<0.05）。结论：血清CypA水平可能对2型糖尿病患者再次并发TIA或IS的诊断与预后判断具有一定指导意义。

【关键词】 亲环素A； 2型糖尿病； 短暂性脑缺血发作； 缺血性脑卒中

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.15.004 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）15-00-04

Effect of Serum Cyclophilin A levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with the Reemergence of Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke/ZHANG Jun，HUANG Lichuan，CHEN Hailiang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（15）：-13

【Abstract】 Objective：To investigate the role of serum cyclophilin A（CypA） in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with transient ischemic attack（TIA） or ischemic stroke（IS）.Method：From January 2014 to December 2015，103 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with TIA admitted to the authors hospital were selected and followed up for one year.31 patients had 2 to 5 consecutive TIAs in the TIA group，10 patients had IS in the IS group，45 patients had no recurrent TIA and IS in the control group，and 17 patients with type 2 diabetes mellitus were excluded in the follow-up study.The levels of blood liquid，blood glucose，glycosylated hemoglobin（HbA1c），high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） and CypA levels were monitored within 24 hours after onset in each group and statistical analysis was performed.Result：The level of serum hs-CRP in the TIA group and IS group were （6.15±0.53）mg/L and （7.76±0.37）mg/L，respectively，which were higher than those in the control group （4.63±0.47）mg/L，and the level of hs-CRP in the IS group was significant higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum levels of CypA in the TIA group and IS group were （11.20±2.17）ng/ml and （14.55±3.06）ng/ml，respectively，which were significantly higher than those in the control group （5.31±1.09）ng/ml，and the serum CypA level in the IS group was significantly higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Serum CypA levels were positively correlated with body mass index（BMI），serum level of total cholesterol（TC），low density lipoprotein cholesterol（LDL-c），glycosylated hemoglobin（HbA1c） and high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） levels in TIA and IS groups（P<0.05）.Conclusion：The level of serum CypA appears to be a useful prognostic marker of outcome for patients with type 2 diabetes mellitus reemergence of the TIA or emergence of the IS.

【Key words】 Cyclophilin A； Type 2 diabetes mellitus； Transient ischemic attack； Ischemic stroke

First-authors address：Fuzhou Psychosis Prevention and Treatment Hospital，Fuzhou 350008，China

随着生活方式的改变和老龄化人口增多，糖尿病已成为仅次于心血管疾病和肿瘤而居第3位的致死性疾病[1-2]。糖尿病易并发脑血管病，给个人、家庭和社会造成沉重负担。短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是常见的脑血管病，易发生缺血性卒中但目前仍缺乏较好的评价指标[3]。亲环素A（cyclophilin A，CycA）是一类大量存在于细胞内，具有肽酰脯氨酰顺反异构酶活性的溶质蛋白[4]。研究表明，CycA在糖尿病动脉粥样硬化和血管重构等病理生理过程中发挥着重要作用[5]，但CycA在2型糖尿病患者再次并发TIA或并发缺血性脑卒中（IS）中的作用目前鲜有报道。鉴于此，本研究对笔者所在医院2型糖尿病并发TIA首发患者（103例）随访1年并测定患者血清中CycA水平，探讨亲环素A在2型糖尿病并发TIA或IS的诊断与预后判断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月-2015年12月笔者所在医院收治的2型糖尿病并发TIA患者103例，均为首次发作。2型糖尿病的诊断参照2007版《中国2型糖尿病防治指南》，患者有下列三项之一即可诊断为2型糖尿病：（1）典型症状即多饮、多尿和不明原因体重减轻，空腹血糖≥7.0 mmol/L

或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；（2）无典型症状，两次重复测定空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L

者；（3）无典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者，口服葡萄糖耐量实验（oral glucose tolerance test，OGTT）实验2 h血糖≥11.1 mmol/L者。排除标准：（1）已发生出血性脑卒中、昏迷患者；（2）合并有心肝肺肾等疾病。TIA诊断标准符合文献[6]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010版》标准，排除以下疾病：（1）严重肝脏、肾脏疾病，急、慢性感染性疾病、血液系统病、自身免疫性疾病和结缔组织病患者；（2）1个月内有手术、创伤、脑血管意外者；（3）房颤或脑卒中；（4）合并已知恶性肿瘤疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。入院患者均随访1年并监测TIA发作情况、缺血性卒中发生情况，其中17例患者中途放弃随访，31例患者并发2～5次TIA为TIA组，10例发生IS为IS组，45例未再发生TIA及IS为对照组。

1.2 方法

采用日立7600全自动生化分析仪常规检测TIA发作和缺血性脑卒中发生24 h内身体质量指数（body mass index，BMI），空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesteral，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、超敏C反應蛋白（high sensitivity c-reaction protein，hs-CRP）等指标。多次TIA发作患者以最后1次测定结果为准。采用胶乳增强免疫比浊法检测hs-CRP，试剂盒购于德赛诊断系统（上海）有限公司；采用ELISA法检测血清CypA，试剂盒购于上海沪震生物科技有限公司，均严格按照试剂说明书操作。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验；相关性分析采用Pearson相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较

三组患者基本资料和临床实验室检查结果显示，BMI、血清TC、HDL-c、LDL-c、TG、FPG和hs-CRP水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）；TIA组血清TC水平显著高于IS组，而HbA1c、LDL-c和hs-CRP水平显著低于IS组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；TIA组血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均显著高于对照组，而HDL-c水平低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；IS组BMI、血清TG、HbA1c和hs-CRP水平均显著高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 三组血清CypA水平比较

TIA组、IS组患者血清CypA水平分别为（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均显著高于对照组的（5.31±1.09）ng/ml，且IS组血清CypA水平显著高于TIA组，比较差异均有统计学意义（P<0.01），见图1。

2.3 血清CypA水平与临床指标的相关性分析

TIA组血清CypA与BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平显著正相关（r=0.336、0.462、0.370、0.445、0.722；P=0.036、0.003、0.019、0.010、0.000），与HDL显著负相关（r=-0.467，P=0.002）。IS组血清CypA与BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平显著正相关（r=0.3486、0.443、0.388、0.401、0.782；P=0.001、0.004、0.013、0.009、0.000）。对照组血清CypA与BMI、hs-CRP、血糖、血脂各指标未见明显相关性（P>0.05）。

3 讨论

TIA是颈内动脉系或椎-基底动脉系短暂性血液循环障碍而引起的神经功能障碍，是血管性痴呆和IS的高危因素，若未及时有效干预，易发展成不可逆脑梗死[7]。研究表明，TIA患者大多有颅内外动脉狭窄或粥样硬化斑块，故及时了解斑块的形成及稳定情况，对预防缺血性脑血管事件的发生具有重要意义[8]。2004年美国心脏病学会发现，2型糖尿病患者动脉粥样硬化的风险是非糖尿病的10倍，其中80%的患者死于动脉粥样硬化斑块的脱落、出血和相关炎症损伤[9]。最新研究表明，代谢综合征或糖尿病患者合并TIA时再次发生TIA和缺血性脑卒中的风险显著增加[10]。本研究中，2型糖尿病再次发生TIA组较对照组血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均显著增高（P<0.05）；2型糖尿病合并IS患者BMI指数、TG、HbA1c和hs-CRP水平显著高于对照组患者（P<0.05），提示严格控制体重、血脂和血糖水平有助于降低2型糖尿病再次发生TIA或IS的风险。

近年来，炎症因子如hs-CRP、白介素-6（IL-6）在2型糖尿病并发TIA和IS的发生、发展中扮演着重要角色[11]。IS急性期通过局部缺血病灶产生促炎症因子IL-6以诱导肝脏合成hs-CRP，导致IS患者血清hs-CRP水平显著增高。姚涛等[12]发现，FPG和TG水平是血清hs-CRP增长的独立相关因素且TG与全身炎症反应密切相关；糖尿病合并IS患者因急性期缺血灶体积增大，加重了IS的炎症反应，最终影响了hs-CRP水平，促进了IS的发生。本研究发现，TIA组和IS组血清hs-CRP均显著高于对照组，且FPG或TG水平均显著增高，提示hs-CRP是2型糖尿病再次发生TIA或IS的危险因素，与上述报道一致。CypA主要由肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白质构成，表达在细胞质中的核旁高尔基区。研究表明，CypA与细胞中的炎性和血管相关细胞因子密切相关。氧化应激或血管损伤时，血清CypA水平增高，趋化损伤因子向炎症部位聚集共同加重了炎性损伤[13]。CypA水平与动脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂和糖尿病密切相关[14]。在高血压、高脂血症、高血糖和吸烟等危险因素的刺激下，血管平滑肌细胞分泌CypA激活细胞外信号调节酶（如ERKs、Akt、JAK激酶），通过多种途径参与炎症和动脉粥样硬化的形成过程[15]。本研究中，TIA组和IS组血清CypA均显著高于对照组（P<0.05），且两组血清CypA与hs-CRP、TC、LDL-c和HbA1c水平均显著正相关（P<0.05），故血清CypA可能是潜在的用于评估或监测2型糖尿病患者再次发生TIA或IS的独立危险因子。

综上所述，血清CypA水平与血脂、HbA1c和hs-CRP水平显著相关，可能对2型糖尿病再次并发TIA或IS的诊断或预后判断具有一定指导意义。

参考文献

[1]胡仁明，李洪超.胰高血糖素样多肽-1类药治疗2型糖尿病的复合终点评价[J].中国糖尿病杂志，2010，2（4）：303-306.

[2]翁建平.糖尿病领域的中国研究：新的时代正在到来[J].中国糖尿病杂志，2017，9（1）：3-5.

[3] Callahan A，Amarenco P，Goldstein L B，et al.Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome：secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels （SPARCL） trial[J].Arch Neurol，2011，68（10）：1245.

[4] Satoh K，Shimokawa H，Berk B C.Cyclophilin A：promising new target in cardiovascular therapy[J].Circ J，2010，74（11）：2249-2256.

[5] Ramachandran S，Vinitha A，Kartha C C.Cyclophilin A enhances macrophage differentiation and lipid uptake in high glucose conditions：a cellular mechanism for accelerated macro vascular disease in diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15（1）：152.

[6]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：16-19.

[7]朱丽平，贾建平.短暂性脑缺血发作后的神经心理学研究[J].国际神经病学神经外科学杂志，2001，28（3）：195-197.

[8]郭宝磊，唐骁，郭大乔.与颈动脉粥样硬化斑块有关的炎症介质及其临床意义[J].中国临床医学，2011，18（2）：160-163.

[9] Chen W，Pan Y，Jing J，et al.Recurrent Stroke in Minor Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack With Metabolic Syndrome and/or Diabetes Mellitus[J].J Am Heart Assoc，2017，6（6）：22-26.

[10]刘国荣，高素玲，張江，等.老年高血压缺血性脑卒中合并2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化程度的分析[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（6）：607-610.

[11] Haba D，Teslaru S，Ungureanu D，et al.Evaluation of serum and gingival crevicular fluid C-reactive protein and IL-6 levels in patients with periodontitis and transient ischemic attacks[J].Rom J Morphol Embryol，2011，52（4）：1243.

[12]姚涛，任明山，李淮玉.缺血性脑卒中急性期超敏C-反应蛋白水平变化与进展性卒中的相关性[J].实用医学杂志，2016，32（5）：735-738.

[13]杨红玲，洪云飞，魏引，等.高血压致慢性心力衰竭患者T细胞及中性粒细胞中亲环素A和B的表达意义[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（8）：789-793.

[14] Ramachandran S，Kartha C C.Cyclophilin-A：a potential screening marker for vascular disease in type 2 diabetes[J].Can J Physiol Pharmacol，2012，90（8）：1005-1015.

[15] Suzuki J，Jin Z G，Meoli D F，et al.Cyclophilin A is secreted by a vesicular pathway in vascular smooth muscle cells[J].Circ Res，2006，98（6）：811-817.

（收稿日期：2017-12-21）