胡建强 ，臧恒昌*

（1. 山东大学药学院，山东 济南 250012；2. 山东朗诺制药有限公司，山东 德州 251100）

瑞舒伐他汀（rosuvastatin），化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸，CAS号：147098-20-2，分子式：C22H28N3O6S，是日本盐野义制药公司研发的一种治疗心血管疾病的药物，2003年在美国正式获批上市，以钙盐给药（结构式见图1）。

图1 瑞舒伐他汀钙结构式

1 瑞舒伐他汀原料与制剂

瑞舒伐他汀全球首次专利申请是在1993年，但核心化合物专利未进入中国。2001年有相关中国专利申请出现，申请主题和授权主题较一致，主要为化合物及其制备方法和药物组合物[1-2]。

1.1 瑞舒伐他汀原料药及杂质

化合物制备主要涉及中间体及新晶型制备。有研究针对瑞舒伐他汀钙母核4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-羟甲基嘧啶的合成路线各步骤进行优化，最终瑞舒伐他汀钙母核为99.1 %，总产率64 %[3]。有发明提供了适合工业化生产的制备瑞舒伐他汀中间体的方法，涉及5个结构新颖的中间体化合物及其制备方法，反应条件温和，生产成本低[4]。还有通过制备3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物，将他汀酯粗品水解为水溶性碱金属盐，除去杂质后，转化成纯度较高的酯，重结晶后得到纯的他汀酯，并转化为他汀钙，制得的3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物包括瑞舒伐他汀钙[5]。一种瑞舒伐他汀钙新晶型的制备方法中，将无定型瑞舒伐他汀钙加至CaCl2与乙酸乙酯混悬液中，室温搅拌10～14 h，析晶完全后生成混悬液，过滤洗涤，得到白色固体，干燥至恒重，所得瑞舒伐他汀钙新晶型为含水晶型，含水量6 %，具备瑞舒伐他汀钙所有药理特性，在体内有与原有晶型相同的功效[6]。……