曹慧

【摘要】本文主要从子宫内膜异位症的发病机理、病理学研究、与不孕症的关系、恶变机制及诊断与治疗的研究进展作一综述。

【关键词】TGF-β；子宫内膜异位症

1 子宫内膜异位症的病理学改变

子宫内膜异位症具有多形性及不一致性的病理学特点。其病理分期可分为：早期红色变期、中期褐色变期和末期白色变期。其病变早期病变组织主要由内膜细胞和腺体组成，血管网丰富，因此表现为红色病变。病变中期，因为病变部位的反复出血和色素沉着，转变为褐色病变。病变末期，反复的出血坏死引起结缔组织增生形成瘢痕，出血激化吸收，血管网减少，病变又表现为白色。其中，在红色病变阶段病变较为活跃，而白色病变阶段，血管网减少病变部位血供不足，病变表现则不活跃。子宫内膜异位症的不同病理表现，是预测疾病的进展的重要指标，也对临床治疗有重要的指导意义。

2 子宫内膜异位症与不孕症

子宫内膜异位症患者的不孕症的发病率是正常人的20倍。其导致不孕症的原因主要有：盆腔解剖结构和环境的改变能够影响输卵管的拾卵和受精卵运输过程；子宫内膜异位症患者的卵巢储备功能降低，排卵前期的雌激素水平和黄体早期雌激素和孕激素水平降低，导致卵母细胞的异常；腹腔液能够影响精子功能，引起精子与卵细胞结合的异常；子宫内在缺陷以和外在因素引起受精卵的着床异常等。这些原因共同作用，最终导致了不孕症。

2.1 腹腔环境的改变

子宫内膜异位症患者中腹腔内环境的变化会直接千扰受精过程，导致不孕。子宫内膜异位症患者腹腔液增多，巨噬细胞的数目明显增加，前列腺素和细胞黏附因子等细胞因子释放也随之分泌增多，肿瘤坏死因子、可溶性细胞间黏附分子、单核细胞趋化蛋白的水平升高，这些因素共同影响卵细胞发育、受精和胚胎发育的整个过程，最终导致不孕症的发生。研究显示子宫内膜异位症患者腹腔液中的白细胞介素一6具有胚胎毒性，其能够阻碍胚胎的发育。另外，子宫内膜异位症患者腹腔液对精子和卵子结合过程中的影响，也得到广泛的证实。研究还发现，白细胞介素-8和巨噬细胞还可刺激可溶性细胞间黏附分子的分泌，使腹腔微环境发生改变，引起不孕症。

2.2 卵泡受损

研究表明，子宫内膜异位症（尤其是卵巢子宫内膜异位症）患者，卵巢储备能力下降，并与子宫内膜异位症分期程度呈负性相关，致使促性腺激素需求增加，黄体生成素合成障碍，卵泡发育障碍。另外子宫内膜异位症患者卵泡功能紊乱，其排卵前期血液中的雌激素水平明显下降，排卵早期雌二醇和孕酮水平明显下降，导致优势卵泡变小并伴有更多空卵泡和闭锁卵泡发生，从而引起不孕。

2.3 胚胎植入异常

胚胎的植入是妊娠的关键步骤之一。子宫内膜异位症患者子宫的容受性明显低于正常育龄女性。这可能与子宫内膜异位症患者子宫内膜的一些特异性蛋白缺乏有关，因为这些特异性蛋白是子宫内膜与胚胎相互作用所必需的黏附分子。有研究显示，子宫内膜异位症受精72h的卵裂球数明显减少，胚胎停育发生率明显升高，着床率也明显下降。另有研究显示，IL-11对胚胎的早期植入有促进作用，在受精卵着床后，IL-11还起到促进晚期囊胚发育的作用，而子宫内膜异位症不孕症患者IL-11是明显降低的。

2.4 外源性因素

當精液进入子宫内膜和腹膜的河床后，子宫内膜和腹膜受精液中含有的免疫细胞、细胞因子和类固醇激素等刺激，引起在位内膜细胞及异位内膜细胞的生长。另一方面，精液中所含有的HGF、PGE2和E2也能刺激在位和异位内膜细胞的生长。研究证实，将预处理过的精液和抗HGF、PGE2抗体作用于体外培养的子宫内膜细胞时，精液的促细胞生长作用会受到显著的抑制。

3 子宫内膜异位症的恶变

子宫内膜异位症具有病理表现多形性的特点，虽然属于良性疾病，但其许多临床表现与恶性肿瘤的生物学行为十分相似。有学者曾对216851例诊断为子宫内膜异位症的患者进行随访，平均年龄38.8岁（12～82岁），平均随访年限11.4年（1～21年），结果显示子宫内膜异位症的恶变率为1.2%。子宫内膜异位症恶变虽然不十分常见，但自1925年首次有报道卵巢内异症恶变以来，对于子宫内膜异位症的恶变越来越受到人们关注，目前发病率己上升到子宫内膜异位症患者的0.3%～1.6%。

3.1 雌激素紊乱

目前认为雌激素水平的升高是子宫内膜异位症恶变的重要因素，雌激素持续处于高水平状态，能够通过巨噬细胞促进异位内膜细胞在腹盆腔内的黏附和生长。研究证实，长期大剂量应用外源性雌激素者子宫内膜异位症的恶变率由1/1000上升至1/1000另有研究表明，芳香化酶细胞色素P450在于宫内膜异位症组织中异常表达时，能引起睾酮及雄烯二酮转化为雌酮或雌二醇，使局部雌激素升高，进一步刺激子宫内膜异位症发生恶变。这些实验均证实，雌激素紊乱与子宫内膜异位症恶变有关。

3.2 基因突变

（1）杂合性丢失（LOH）LOH在于宫内膜异症癌变发生发展中起重要作用。正常的子宫内膜无LOH，而子宫内膜异位症染色体9p、11q、22q的LOH分别为18%-21%、18%-22%及15%。子宫内膜异位症恶变患者的异位内膜组织与相邻癌组织的5q、6q、9q、1q和22q染色体中均有相同的LOH，其中LOH意味着DNA的缺失，若隐性抑癌基因缺失时，便可能诱发子宫内膜异症的恶变。

（2）多种抑癌基因和癌基因的异常表达和突变均可致异位内膜细胞恶变的发生。PTEN基因：第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物基因（PTEN）基因是一个抑癌基因，定位于染色体10q23.3上，其在中枢神经系统、肺、心脏、肾脏、肝脏、胃肠道等器官均有表达。PTEN基因表达异常有望成为子宫内膜异位症恶变早期诊断的重要指标。研究发现，PTEN在卵巢子宫内膜癌中的表达异常，但在其他的卵巢癌中表达确是正常的，因此我们推测卵巢子宫内膜癌很有可能是内异症发展的结果。p53基因：有学者发现，p53基因在正常子宫内膜及异位内膜中很少表达，而80%以上的子宫内膜异位症恶变患者p53蛋白有不同程度的过度表达，这提示p53基因突变在在宫内膜异位症恶变中起重要作用。

4 TGF-β与子宫内膜异位症

转化生长因子-β（Transformminggrowth factor-β，TGF-β）是目前发现最有效的促纤维化因子，主要由巨噬细胞合成和分泌，对细胞的增殖和凋亡、损伤修复、细胞纤维化、血管生成及免疫调节等均有重要作用。EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转分化的现象，而TGF-β/Smad是EMT中非常重要的一条通路。

研究发现[4]，与子宫内膜周期性脱落、损伤修复相关的因子，如血小板、自由基等分泌增加，可激活TGF-β/Smad信号通路，进而调控下游靶基因Snail和Snail2的表达，抑制E- cadherin并上调Vimentin，诱导细胞EMT的发生，内膜细胞侵袭力增加，促进内膜细胞发生异位转移。TGF-β/Smad信号通路由TGF-β及其受体以及受体底物Smad蛋白组成，是纤维化发生的主要信号转导途径。另外TGF-β可上调VEGF、MAD等，增强子宫内膜异位病灶微血管形成，为异位内膜的浸润、种植及转移提供生存条件。TGF-β在细胞中过度表达还与疾病引起的疼痛症状密切相关。

5 总结

子宫内膜异位症难以根治，极易复发，发病率近年来有逐渐升高趋势。目前发病机制虽学说众多，但仍不十分明确；且其与不育的关系仍不十分清楚；药物及保守手术治疗效果均不理想。虽然随着腹腔镜技术及免疫靶向治疗等技术的发展，目前对于宫内膜异位症诊断和治疗手段颇多，但这些手段各有自己的缺点和不足，通过对这些内容的综述，希望我們能在今对于子宫内膜异位症的研究及诊治方面有所帮助和启迪。

参考文献

[1]冯春蝶，王福玲，袁芳，林伟.IL-17，IL-6和TGF-β在于宫内膜异位症患者组织的表达[J].中国免疫学杂志，2013，29（03）：243-246.

[2]李美英.CD34、CD105及TGF-β1在于宫内膜异位症中的表达及其意义[J].延边大学，2012.

[3]周围，佘立平，纪亚忠，石礼红.MCP-1、HGF、TGF-β1在于宫内膜异位症中的表达及意义[J].同济大学学报（医学版），2015，36（01）：63-66.[2017-10-10].DOI：10.16118/j.1008-0392.2015.01.014.

[4]Linan Xu，Nan L，Tianzeng L，et al.Free radical generation inducedepithelial-mesenchymal transitionof endometrial epithelial cellscontributes to adenomyosis viaTGF-β1-dependent mechanism[J].Free Radical Bio10gy andMedicine，2012，53（01）：209-210.