高婉婷，王 莹，李 岩，芦 梦，刘 琦（中国医学科学院阜外医院药剂科，北京 100037）

肺动脉高压（PAH）是指在静息状态下，通过右心导管检查测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1]。PAH是一种严重威胁人类健康的疾病，主要以肺血管阻力（PVR）升高为特征，最终会导致右心功能衰竭甚至患者死亡[2]。PAH导致心输出量不能随运动增强而增加，患者会在体力活动后出现气促、呼吸困难、心律失常、心绞痛等症状。1998年后，治疗PAH的主要途径有三种：前列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮（NO）途径[3]。2005年，美国FDA批准将西地那非用于美国患者的PAH治疗，并作为WHO PAH功能分级Ⅱ/Ⅲ级患者的一线治疗用药[4]。但可能因还没有十分权威的临床研究能够证实西地那非对中国PAH患者的有效性和安全性，且欧美指南的研究人群多为西方人，是否适合我国人群还不得而知，因此我国还未将PAH纳入西地那非说明书的适应证中。故我国超说明书使用西地那非治疗PAH也无法受到法律的保护，一旦导致不良后果，医师和药师均将承担相应的法律责任。笔者以“西地那非”“肺动脉高压”“儿童”“疗效”“安全性”“超说明书用药”“Sildenafil”“Pulmonary arterial hypertension”“Children”“Therapeutic efficacy”“Safety”“Off-label drug use”等为关键词，组合查询2004－2017年在中国知网、中国生物医学、万方、维普、PubMed等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献114篇，其中有效文献41篇。现对西地那非的作用机制、安全性和有效性、特殊人群用药、联合用药等方面进行综述，以期为西地那非用于中国PAH患者的治疗及研究提供参考。

1 西地那非治疗PAH的作用机制

西地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i），主要通过增强NO/环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路，松弛肺动脉平滑肌，舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，增强右心室心肌收缩力，改善肺血管重构并抑制肺血管平滑肌细胞增生，进而改善肺循环[5-8]。

2 西地那非治疗PAH的安全性和有效性

1981－1987年，美国国立卫生研究院（NIH）开展了首项综合评价原发性PAH的登记注册研究，该项研究共收录了187例患者，从出现症状到确诊，患者平均生存期为2.8年，其1、3、5年生存率分别为68%、48%、34%[9]，生存率低的主要原因是缺乏特异性治疗的药物。因此，PAH被称为心血管病中的“癌症”。1998年后，前列环素途径、内皮素受体途径和NO途径等靶向治疗药物陆续进入临床。2005年，美国FDA发表西地那非可用于治疗PAH[5]，一种新的治疗途径开始进入临床。西地那非对中国PAH患者是否同样有效呢？Xu XQ等[10]对60例通过右心导管被确诊为PAH的中国患者使用西地那非20 mg，每日3次，16周后初步对患者进行运动能力、血液动力学参数和总生存期等评估。结果，在治疗后的第1个16周内无患者死亡，其中3例患者由于临床症状的恶化开始接受波生坦治疗。其余57例患者仍继续使用西地那非，这些患者的6 min平均步行距离（6MWT）由（392.13±91.35）m增至（467.22±80.38）m；WHO PAH功能分级明显降低：由Ⅱ级26例、Ⅲ级32例、Ⅳ级2例变为Ⅰ级6例，Ⅱ级42例，Ⅲ级12例，Ⅳ级0例；mPAP、收缩压也有改善，全身动脉血氧饱和度较治疗前有所增加。患者耐受性较好，副作用包括头部胀痛、恶心和视物模糊等，但均可耐受，无严重不良反应。这表明口服小剂量西地那非治疗我国PAH患者是有效的，既能提高患者的运动能力，还能改善患者WHO PAH功能分级。但是也有研究表明[11]，随着时间的延长，西地那非治疗PAH的疗效会逐渐减弱，其远期疗效仍需深入研究。

PAH是先天性心脏病（CHD）术后常见的长期并发症[12]，且PAH与心脏缺陷的位置有关，病变损伤后，肺血流量的方向和大小在很大程度上取决于肺血管阻力和体循环血管阻力之间的比例[13]，因此，使用西地那非治疗不同类型CHD所引起的PAH是否会产生不同的治疗效果呢[14]？Zeng WJ等[15]将55例使用右心导管检查确诊为PAH的CHD患者分为3组，即房间隔缺损组（ASD，n＝15）、室间隔缺损组（VSD，n＝24）和动脉导管未闭组（PDA，n＝16），除常规治疗（强心苷、利尿药、抗凝血药）外，患者均口服西地那非25 mg，每日3次，治疗12周。12周后根据2003年美国胸科学会（ATS）指南[16]对所有患者进行Borg呼吸困难指数、动脉血氧饱和度测试以及6MWT评价运动能力等。结果，3组CHD患者的6MWT均有增加，说明西地那非可提高患者的运动能力；可较为明显地降低ASD组患者的Brog呼吸困难指数、增加动脉血氧饱和度，但VSD组和PDA组差异并不明显；西地那非改善了3组患者的肺血管阻力和肺血流指数，而全身血管阻力和全身动脉压没有明显变化；治疗期间无患者出现病情恶化及死亡事件。尽管血液动力学参数在3组间有不同程度的变化，但试验表明西地那非可较为有效地改善患者的生存质量，也可能会降低患者的病死率，并且对于治疗继发于ASD、VSD和PDA的PAH是相对安全和有效的。马艳莉等[17]对24例PAH患者使用西地那非25 mg，每日3次，治疗12周。结果，与治疗前比较，治疗12周后患者运动距离增加、WHO PAH功能分级明显改善，Borg呼吸困难指数、mPAP均有降低。王银谦等[18]对中国期刊数据库中收录的2000－2012年有关西地那非治疗PAH的病例进行Meta分析。结果，西地那非在治疗PAH时，可降低肺动脉压、增加患者运动耐量、患者有良好的耐受性，无明显的毒副作用。

3 特殊人群用药

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是指新生儿出生后肺血管阻力持续性升高的一种疾病，其肺动脉压大于体循环动脉压，临床表现一般为全身紫绀等缺氧症状[19]。尽管美国FDA已经批准西地那非可作为治疗PAH的药物，但成人PAH的治疗策略和给药方案在儿童中尚未得到充分的研究，尤其是潜在毒性、最佳剂量或剂型方面，均有所缺乏[20]。以前临床上往往采用机械通气吸入NO的方法进行治疗[21]，但约30%的新生儿不能耐受NO引发的颅内出血[22]，死亡率仍难以大幅度下降。

近年来，临床上已获得不少治疗儿童PAH的经验。研究证实，西地那非能在很大程度上预防PAH反跳现象和减少长期使用NO治疗的需要。Namachivayam P等[23]在29例小儿患者中证实了西地那非的应用能有效促进NO的停用，并且停用NO后，单独口服西地那非可使平均肺动脉压仅上升1%，基本无反跳现象。Lee JE等[24]研究的7例CHD患儿在口服西地那非前停用NO失败，但在使用西地那非治疗24 h内反而减少了NO的需求，并且最终使7例患儿成功停用NO。李奕、陈玲等[19，21]分别将78例和48例PPHN患儿作为研究对象，平均分为3组，每6小时口服西地那非0.3、0.5、1.0 mg/kg，比较3组患儿的临床治疗效果。结果，在一定的剂量范围内，口服西地那非治疗后所有患儿动脉血氧分压（PO2）和动脉血氧饱和度有提高，但3组间无显著性差异（P＞0.05），mPAP显著下降，0.3 mg/kg组PAP下降程度及治疗有效率明显低于0.5 mg/kg组和1.0 mg/kg组，在治疗期间和之后的随访中所有患儿均未出现明显不良反应。顾虹等[25]选择13例CHD合并PAH的患儿，使用西地那非（0.25～1.0 mg/kg，每日3次）进行治疗。结果，对于CHD合并PAH患儿而言，口服西地那非可相对安全且有效地降低肺动脉阻力、提高患儿运动耐量以及改善肺循环血流动力学指标，同时没有出现严重、不可耐受的药品不良反应，这与Galie N等[26]研究的44例PAH患儿（其中21例为艾森曼格综合征）显示了同样的结果。这表明在一定剂量内的西地那非对患儿是有效的，欧美指南均指出儿童PAH的诊断和治疗方法可以借鉴成人PAH，但也有别于成人PAH[27]。

目前国内治疗PPHN的诊治指南并未将西地那非纳入其中，且西地那非说明书中表示其不适用于儿童和新生儿。美国FDA于2012年8月30日发布公告禁止西地那非在儿童中的使用，这一决策是由于一项长期临床儿科试验表明，接受高剂量西地那非治疗的患儿死亡风险较高，低剂量西地那非又不能明显提高患儿运动能力。笔者通过查阅文献[28]发现，西地那非的作用特点是随着治疗时间的延长，疗效逐渐降低，需要加大剂量才能维持原有疗效，不良反应也随之增加，因此目前欧美国家不推荐患者（尤其是17岁以下患者）采用大剂量西地那非治疗PAH。根据上述各项研究看出，西地那非在儿童中的临床应用是有效的，但数据主要来源于小样本，最佳给药方案和治疗方法也并不统一。因此，口服西地那非治疗PPHN仍存在用药风险，其推荐剂量以及是否会产生严重的潜在毒性与不良反应仍需大规模的临床试验来证实。

4 西地那非与其他药物联合使用治疗PAH

2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）发布的《PAH诊断和治疗指南》表示，PAH患者的治疗不能仅局限于单药治疗，而是有一套完整的治疗策略，尤其是对患者病情严重程度的评估十分重要[29]。对于病情较为严重的PAH患者，起始或早期的联合治疗是一种可行的治疗策略，常用的联合治疗方法包括：内皮素受体拮抗药+PDE-5i、前列环素类药+PDE-5i[30]。在两联治疗后，若效果仍不理想，可考虑三联治疗或肺移植。

4.1 西地那非联合贝前列素治疗PAH

前列环素是由膜磷脂释放的花生四烯酸在环氧化酶和前列腺环素合成酶的作用下转化而成的，其可刺激环磷酸腺苷（cAMP）合成，舒张肺血管平滑肌[31]，前列环素通路为治疗PAH的经典途径，贝前列素为唯一的口服药。梁新亮等[32]将62例PAH患者分为3组，分别口服西地那非25 mg、贝前列素20 μg、西地那非25 mg+贝前列素20 μg，每日3次，每2月进行6MWD、mPAP、PVR和不良反应评估。结果，西地那非联合贝前列素显著提高患者6MWD，且呈持续增加的趋势，mPAP、PVR较使用单药下降趋势更为明显，可能是由于两药治疗PAH的作用机制不同。虽然联合用药后的不良反应也有所增加，但患者均可耐受。杨京华等[33]也做过相同研究，结果与上述研究结果基本一致。这表明西地那非联合贝前列素治疗PAH可以产生更有效的临床治疗效果。

4.2 西地那非联合波生坦治疗PAH

内皮素受体拮抗药波生坦与西地那非均为治疗PAH的靶向药物，有研究证实，波生坦联合西地那非可明显地降低肺动脉压力，抑制血管增殖[34]。石纪萍[35]以17例重度PAH患者作为研究对象，在常规治疗的基础上，所有患者给予西地那非联合波生坦治疗持续10个月后，评估患者6MWD、PO2、三尖瓣反流速度（SPAP）等。结果，患者6MWD、PO2、SPAP均优于治疗前，并且患者未出现肝肾功能损害、严重低血压等并发症。谢艳丽等[36]将90例CHD合并PAH患儿随机分为对照组与试验组，各45例，对照组患儿口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次、试验组患儿口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次加服波生坦2 mg/kg，每12 h 1次，治疗时间均为3个月，比较和评价两组患儿的治疗效果。结果，试验组患儿的治疗有效率为95.56%，明显高于对照组的73.33%，两组患儿的mPAP和PVR均低于治疗前，且试验组患儿mPAP和PVR明显低于对照组，治疗期间两组患儿均出现1例转氨酶升高，其他不良反应多为恶心、脸红等，患儿可耐受，均未影响治疗。这表明在一定剂量范围内西地那非联合波生坦治疗成人或儿童PAH比单药治疗更加值得临床推广。需要特别注意的是，波生坦治疗PAH会造成肝功能损害，西地那非可能会引起不可逆的肾功能损害。因此，两药联用时应定期复查肝肾功能。

4.3 西地那非联合前列地尔治疗PAH

前列地尔是一种内源性血管舒张药，主要成分为前列腺素E1，人体细胞也能合成，其脂微球注射液可靶向性作用于肺部组织，直接扩张肺动脉，降低肺动脉压力[37]。蔡茜等[38]将100例慢性阻塞性肺疾病相关性PAH患者平均分为对照组、西地那非组、前列地尔组、联合治疗组，对照组进行常规治疗（吸氧、强心、利尿、扩血管、抗凝等），在对照组常规治疗基础上，西地那非组每日3次口服西地那非25 mg，前列地尔组每日1次静脉注射10 μg前列地尔，联合治疗组每日3次口服西地那非25 mg、每日1次静脉注射10 μg前列地尔，共14 d。结果，联合治疗组患者的各指标较其他3组改善显著，肺动脉收缩压由（72.6±5.4）mmHg降至（56.7±6.3）mmHg，6MWT由（251.2±12.3）m增至（312.1±15.3）m，PO2和肺功能也较单药治疗有明显优势。阮威杰等[39]将87例PAH患者分为对照组（43例）与试验组（44例），对照组给予常规治疗，试验组给予口服西地那非50 mg/d、静脉注射前列地尔10 μg/d，连续治疗12周。结果，两组患者治疗后的相关指标均优于治疗前，且试验组患者的改善情况显著优于对照组，但试验组患者在治疗过程中出现5例头晕、1例腹泻、3例面部潮红，经对症处理后均缓解，未见严重不良反应。这表明西地那非与前列地尔联用，两者通过影响不同的信号通路，改善肺通气，虽然临床效果良好，但仍需注意两药联用可能引起的血压下降、头晕头痛等不良反应[40]。

5 结语

国内已有不少研究[10，15，17，19]均可说明西地那非对我国PAH患者是有效的，既能够提高患者运动耐力，还可以改善血流动力学参数和患者生存率，其安全性、耐受性均良好，但仍需警惕可能引起的低血压及视觉异常、头胀头痛、潮红等不良反应。美国FDA于2005年就已批准西地那非可用于美国患者的PAH治疗，但我国还没有十分权威的临床研究能够证实其对中国PAH患者的安全性和有效性，因此我国还未将PAH这一适应证纳入西地那非说明书中，使其在临床中能够合理、适当的应用。对于特殊群体如老人、儿童等，笔者建议我国是否可以研发出针对特殊群体使用的且专门用于治疗PAH的西地那非制剂，如小剂量儿童专用西地那非口服液，使用剂量可以更加准确。此外，如何安全、合理地使用药物、使用该药是否对儿童会产生不可逆转的不良反应还有待研究。

药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，作用是指导临床安全、合理地使用药品。超说明书用药（Off-label drug use，OLDU）又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品在临床中使用的适应证、途径、剂量、疗程或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法[41]，目前导致超说明书用药现象的最主要原因是药品说明书的更新滞后于临床实践的发展。西地那非在我国未注册治疗PAH的适应证，因此属于超说明书用药。我院临床使用西地那非治疗PAH时，首先需要医师提供充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持，其次须经药事管理与药物治疗学委员会、医院伦理委员会批准并备案后方可实施。在治疗前医师应向患者或其家属、监护人告知用药理由、治疗方案、预期效果以及可能出现的风险和严重不良反应等，征得患者或其家属的同意。药事管理委员会针对超说明书用药开展临床用药监测、评价和超常预警工作，定期组织医药学专家进行有效性和安全性评估。医师和药师应充分告知患者西地那非禁止与硝酸酯类药物同服，警惕可能出现的低血压，若单眼或双眼视力突然丧失，需立即停止服用西地那非等注意事项。临床使用西地那非治疗PAH时，必须充分考虑患者用药后可能出现的不良反应、药品的禁忌证、注意事项等，权衡患者获得的利益和可能带来的风险，保证治疗方案是最佳方案，以保障患者利益最大化。

超说明书使用西地那非治疗PAH的现象在我国比较普遍，国内对超说明书用药也没有明确的统一管理，因此也成为了会发生医疗纠纷的一个重要原因。笔者建议，相关部门应该加快更新药品说明书的速度，尽快制订超说明书用药的规范性文件或我国超说明书用药手册及指南，既能保护患者的用药安全，也能规避医师和药师的职业风险。

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