周晓飞

【摘 要】临床试验是生物制品研发过程中的重要环节，目的是为验证生物制品的安全性和可靠性提供科学的数据支持。对临床试验中风险的认识与管理不足使得临床试验的开展具有很多不确定性，严重时甚至会导致项目夭折。文章基于临床试验阶段活动的特点，结合实际临床试验项目中的经验，对生物制品研发项目中临床试验阶段的风险管理进行了初步研究。

【关键词】生物制品；临床试验；风险识别；风险评价

对于生物制品公司而言，不断有安全高效的新产品投放市场是维持公司竞争力和持久发展的核心。而临床试验是生物制品研发过程的一个重要环节，为验证生物制品安全性和可靠性提供了科学的数据。在生物制品公司中的新药研发项目是最艰巨、最复杂、周期最长的工作，这其中的临床试验阶段耗资巨大、不确定因素多，因此，临床试验项目经常面临进度拖延、费用超出预算的情况发生，急需探索有效的风险管控方法。

一、生物制品研发项目

（一）生物制品研发项目概述

生物制品是指应用细胞工程、基因工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术，进行细胞、微生物、各种组织以及液体等生物材料的制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物制品的研发过程是从发现活性物质开始，一直到生物制品成功地投放市场为止。生物制品的研发过程是不断通过各种研究使产品的性能得到改善，并通过一系列体外试验、动物试验和人体试验的数据结果来证明研究产品的有效性和安全性，经过卫生监管部门严格的科学审查评价和认可，最后获得国家食品药品监督管理局颁发的上市许可证才能投放市场。

（二）生物制品研发项目特点

第一，风险水平高。一是大约5000个化合物中仅有1个产品能够最终上市，二是研发投资项目的所有上市的产品中仅有30%能够获得收益，三是规模大且有足够产品线的公司才能有费用用于投资研发，四是规模小的公司不能自主研发大量新药，因此风险更高；第二，复杂性。一是许多项目可以平行开展时更加复杂，二是很多项目仅是常规研发，三是攻击的目标疾病的更为复杂；第三，研发周期长。研发一个新药通常需要10到15年的时间；第四，资源需求消耗大。一是研发一个新药的费用逐年递增，大约每年10%，二是员工费用是研发投资的主要部分。

二、生物制品研發项目临床试验阶段风险管理的意义

不确定性是生物制品研发项目的特性，因此风险也贯穿项目的始终，一直是项目工作的一部分，没有人能够完全避免项目风险。在当今快速发展变化和竞争不断激烈的市场环境下，公司必须做好比以前能够更充足的准备来应对风险才能维持竞争力。在临床试验阶段更系统更有效地进行风险管理的重要性，不仅可以辅助项目管理更好地控制费用、资源和质量，而且可以通过缩短产品上市周期来加快技术开发和创造更多商业机会，提高企业的核心竞争力。此外，在临床试验阶段更系统更有效地进行风险管理还能更好的项目成功机会，避免进度拖延、预算超支，加快产品上市、降低项目整体费用，使得制定更切实可行和更准确的计划成为可能。

三、生物制品研发项目中临床试验各阶段的风险管理

（一）临床试验准备阶段

在项目开始准备时即做好风险管理规划，撰写风险管理计划并在项目团队成员的审核讨论后定稿，并附最初的风险清单。这一阶段中各种核心文件都处于准备阶段，需要不同部门团结协作，同时研究药品的准备工作也处于项目研发的关键路径上，而且研究药品的准备工作需要几个部门协作共同完成，尤其是工厂人员的参与。工厂人员与临床试验研究团队成员的工作模式完全不同，对临床试验的情况了解较少，因此需要供应链部门经理对工厂管理人员做简单必要的培训，临床试验项目经理对此项活动需格外关注。

（二）启动阶段

这一阶段重点是要对研究者做好充分的培训，包括研究方案以及临床试验相应法规。研究者培训会通常是申办方讲解临床试验方案，对培训的方式可以考虑新的尝试，比如安排让研究者讲解方案、知情同意过程和临床试验的法规，效果会更好，可以了解研究者对研究方案以及相关的流程的理解是否正确和透彻，在这方面的如果有问题就可以及时发现并纠正。

（三）受试者入组访视阶段

这一阶段面临的最大风险是受试者入组问题，按照计划的入组时间纳入符合条件的受试者，完成入组计划。在项目开始之前与机构研究者共同商讨做好受试者招募策略和管理计划，对于入组困难的研究组制定尤为详尽的受试者招募计划，可以细化到每个参与研究分中心的每周甚至每日入组受试者例数目标，在开始入组后按日审核入组动态，并与项目团队和研究者沟通讨论进一步入组策略的实施。比如入组开始一周后还未完成目标入组人数的20%时考虑增加新的研究现场。入组时充分做好受试者的知情同意工作，详细讲解临床试验的信息、访视计划、访视过程中的具体检查内容、采血计划以及受试者参与临床试验项目的风险与获益，回答受试者提出的所有疑问，使受试者对参与临床试验有足够的了解与认识，避免临床试验项目进展过程中发生的受试者拒绝采血、访视超过窗口期以及较多的受试者脱落问题。

（四）数据收集阶段

这一阶段要重点关注研究现场原始文件的质量，避免临床试验项目方案设计中要求收集的研究数据的不完整甚至缺失，做到由临床试验项目报告的每一个数据都可以溯源并与原始数据保持一致。临床研究协调员要定期拜访研究中心进行数据核查并撰写监查报告，对于监查过程中发现的问题及时与研究者和研究现场工作人员沟通并商讨采取及跟进问题的解决。同时在这个阶段要重点关注实验室检测数据，这部分数据会用于最终临床试验项目总结报告中有关产品有效性的分析，决定着临床试验的成败。需要格外注意的是在重视实验室检测数据质量控制的同时要密切关注检测的进展状态，当获知检测活动未按既定进度进行时，要尽早与数据管理部门、统计分析部门以及医学撰写部门相关同时沟通并商讨工作进度调整，以保障调整后的工作进度计划又足够的人力资源保障，在实验室检测结果出现延误情况下使这一不利事件对整个临床试验项目的不利影响降到最低。

（五）统计分析阶段和总结报告阶段

统计分析阶段主要有公司内部的统计师和程序员共同完成，风险因素相对较少，风险值也比较低，因此只要强调团队成员严格遵守统计分析活动相关的标准操作规程和活动绩效目标要求，及时提醒在进度计划内提交按照统计分析计划生成的各项列表，以顺利进展到最终结果总结报告的撰写环节。总结报告阶段也是由公司内部团队成员共同完成，风险因素也相对较少，风险发生概率及风险的影响均较低，选择有经验的医学撰写人员会避免很多风险的发生，在这一阶段涉及到总结报告的团队审核，在团队内部做到充分沟通与讨论，以最终交付高质量的研究总结报告。

四、结束语

风险管理是不断完善的动态过程，文章应用风险管理的知识对于生物制品研发项目中临床试验阶段的风险管理进行了初步探讨，以期能够在临床试验的项目管理中融入风险管理的理念，并对实际的临床试验项目管理起到协助作用。

【参考文献】

[1]Judith K Jones，Elyse E Kingery，JingTao，Jeff J Guo.制药企业药品上市前安全风险管理[J].药物流行病学杂志，2013，22（05）：266-273.

[2]李晓玲.生物制品研发项目中临床试验阶段的风险管理研究[D].中国科学院大学（工程管理与信息技术学院），2016.