张岩，王文璐，王琦

作者单位：1 266011 青岛,青岛市市立医院

近年来，随着介入治疗技术的提高，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的复杂病变中应用增多。有研究表明，复杂PCI患者的抗凝治疗要求较高，围术期的抗凝治疗不充分则会引起急性心肌梗死、猝死等急性突发事件发生[1]，血小板活化在冠心病的发展中起到重要作用[2]。阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）是PCI后的标准治疗方案，能有效降低术后主要不良心脑血管事件（MACCE）的发生率。但有研究表明，部分患者在接受标准DAPT治疗后仍会出现缺血事件，其发生原因之一是治疗期间高血小板反应性（HTPR），血小板功能（PTF）检测识别HTPR可预测其临床预后[3]。与单纯PCI患者比较，冠状动脉特殊病变者接受复杂PCI术后临床预后往往不佳[4]，可能是特殊病变处复杂的血流动力学改变，促进了凝血系统及血小板的激活[5]。相关研究已表明，血小板活性在DAPT治疗过程中具有显著波动性[6]。单次PFT检测难以准确反映PCI患者术后抗血小板药物的反应性，连续检测PFT可更准确识别HTPR患者，并为DAPT的治疗方案提供指导[7]。本研究旨在探讨PTF检测在复杂PCI患者预后的评估价值，并为选择最佳的DAPT治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 基本资料 回顾性分析自2014年3月～2016年3月于青岛市市立医院行复杂PCI治疗的冠心病患者126例的病例资料，其中男性99例，女性27例，年龄55～73岁，平均（58.34±11.32）岁，所有患者均在术后1、6、12个月检测PFT取平均值，根据二磷酸腺苷（ADP）诱导的平均血小板聚集度分为高血小板活性HTPR组（ADP≥40%）64例和非HTPR组（ADP＜40%）62例，HTPR组又分为标准双联抗血小板治疗DAPT亚组（25例）和延长DAPT亚组（39例）。复杂PCI患者定义：左主干病变、分叉病变、开口病变、小血管病变（直径＜2 mm）或慢性闭塞性病变通过置入支架解除者；纳入标准：①第二代药物洗脱支架置入成功者；②术后1年按医嘱服用阿司匹林和氯吡格雷，且PCI术后1年无不良事件发生。排除标准：①使用第一代药物洗脱支架或其他支架者；②存在其他冠状动脉特殊病变，且未经处理者；③对本研究所用药物过敏或阿司匹林抵抗者；④血小板功能检测次数＜3次者；⑤存在其他严重疾病预期寿命≤1年者，严重肝肾功能不全者。本研究得到我院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均按照2011年美国心脏病学学会/美国心脏协会PCI指南规范[8]进行PCI治疗，术中是否使用低分子肝素或糖蛋白受体拮抗剂由临床医师决定，均成功置入第二代药物洗脱支架，术后TIMI血流分级Ⅲ级，残余狭窄＜20%。术后均给予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d维持DAPT治疗，如无禁忌证，给予β受体阻滞剂、他汀类药物及ACEI/ARB治疗，用药至少1年。

1.3 实验室指标检测 PTF检测采用透光率比浊法，所有患者均采外周静脉血4 ml，标本2 h内送检，经1500 r/min离心10 min后得到富血小板血浆，剩余标本2000 r/min离心10 min后得到贫血小板血浆。使用美国Chrono-Log公司光学血小板聚集仪测定（血小板计数稀释至250×109/L）。ADP聚集度50%～70%位正常值。所有患者均于术后1、6和12个月进行血小板功能检测，且术后每年至少进行1次检测，取平均值。

1.4 随访及研究终点 术后1、6和12个月通过门诊或电话随访，研究终点为卒中、全因死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓及非计划性血运重建组成的联合终点，同一患者如发生2次以上终点事件，所有终点事件均纳入研究。

1.5 统计学分析 本研究采用SPSS 19.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料，进行独立样本t检验，计数资料进行卡方检验，术后随访MACCE的发生率进行Kaplan-Meier分析，并进行log-rank检验；采用Cxo比例风险模型分析各因素风险比及95%CI，将P＜0.10的变量带入Logistic多元回归方程，分析血小板功能系列检测结果对复杂PCI患者术后不良事件发生的预测价值。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较 与非HTPR组比较，HTPR组年龄较大，平均血小板聚集率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余两组患者的临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者的病变特征及用药情况 与非HTPR组比较，HTPR组患者围术期及术后使用ACEI/ARB的比例更低（P＜0.05），其余两组患者的病变特征及用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者单因素Cox的临床结局 HTPR组患者的MACCE发生率明显高于非HTPR组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者全因死亡、支架内血栓、卒中、非致死性心肌梗死及非计划性血运重建发生率等，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3、图1）。

表1 两组患者的临床资料比较

表2 两组患者的病变特征及用药情况比较（n，%）

2.4 主要不良心血管事件的多因素Cox分析 单因素分析结果显示，复杂PCI患者发生主要不良心血管事件与外周血管疾病和HTPR（ADP≥40%）相关（P＜0.05）；与年龄、串联支架、糖尿病及多只血管病变有相关趋势（P＜0.10）。将上述因素进行多因素Cox分析，结果显示HTPR（ADP≥40%）是复杂PCI患者发生主要不良心血管事件的独立危险因素（P＜0.05）（表4）。

2.5 标准DAPT亚组与延长DAPT亚组患者的结局结果显示，两亚组的MACCE、全因死亡、支架内血栓、卒中、非致死性心肌梗死及非计划性血运重建的发生率，其差异均无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

3 讨论

PTF与冠心病患者PCI术后MACCE的发生存在着密切关系[9]。术后常规双联抗血小板（DAPT）治疗已成为预防MACCE及支架内血栓的重要手段之一[10]，但并未完全避免PCI术后MACCE的发生，因不同个体对抗血小板药物的反应性不同[11]。据统计，冠心病患者PCI术后接受DAPT治疗后仍有25%～50%患者血小板抑制率不达标[12]，而冠状动脉复杂病变者比例更高[13]。PTF检测可有效筛选HTPR患者，并对其进行危险分层。

表3 两组患者单因素Cox的临床结局（n，%）

表4 主要不良心血管事件的多因素Cox分析结果

图1 ADP≥40%患者与ADP＜40%患者临床结局的生存曲线

本研究通过检测PTF，观察其与接受复杂PCI患者临床结局的关系，结果发现HTPR是接受复杂PCI患者术后发生MACCE的独立危险因素，延长DAPT治疗时间并不能改善此类患者的临床结局[14]。复杂冠状动脉病变者病变处血管壁的切应力低于周围正常血管，切应力的分布不均匀使得支架部位的血管内皮愈合时间延长，而暴露的胶原纤维可促使血小板黏附聚集。此外，复杂PCI术中支架贴血管壁不良及膨胀等因素均可增加MACCE风险及缺血风险[15]。研究表明，PTF检测可预测冠状动脉SYNTAX高积分（≥15分）患者的临床结局[16]。

以往研究对HTPR患者血小板活性与临床结局的相关性多建立在单一时间点的基础上[17]，但HTPR患者的血小板活性并非保持不变，研究证实其在术后1个月内即存在自发下降趋势[18]。本研究选择多次接受复杂PCI患者的PTF检测，结果取平均值来诊断HTPR，可更真实反映患者抗血小板药物的长期反应性，证实PTF检测能更好地识别HTPR患者，在此类患者中更有临床价值。本研究还发现，HTPR患者的不良事件发生率显著高于非HTPR患者，延长双联抗血小板治疗时间并不能改善预后。在接受复杂PCI患者中，由于ADP不达标，标准双联抗血小板治疗失去了有效的改善缺血作用。与延长双联抗血小板治疗时间相比，治疗期间有效且平稳的控制血小板活性对此类患者至关重要。国外研究表明，相对于标准计量的双联抗血小板治疗，采用大剂量的双联抗血小板治疗可减少分叉病变接受复杂PCI患者60 d的心脑血管事件风险，在左主干病变中无显著差异，但可降低血小板聚集度[19]。本研究的局限性在于：为前瞻性的回顾性研究，数据均经前瞻性收集并严格校正，可存在混杂因素影响研究结果。且由于部分患者无法在特定时间内接受PTF检测，未进行不同时间的ADP与患者的预后分析，也为后续研究指明方向。

表5 标准DAPT亚组与延长DAPT亚组患者的结局比较[n（%）]

综上所述，接受复杂PCI的冠心病患者术后PTF检测，对预后评估具有较高价值。为实现个体化的抗血小板治疗提供了理论依据。