阎 欢, 吴 楠, 吴 静, 刘素娜, 白 洁

(东北制药集团股份有限公司, 辽宁 沈阳 110027)

替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药,用于治疗急性冠脉综合症(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死),包括药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗,可降低血栓性心血管事件的发生率.替格瑞洛化合物最早是由阿斯利康公司开发的，并申请了专利,但是这条路线反应步骤较多,并用到了三溴甲烷、三氟醋酸酐等有毒气体,不利于工业生产.国内有很多报道合成替格瑞洛的制备方法,分析公开的文献可以看出大多数都是将替格瑞洛分成3个片段,运用这3个片段不同的反应顺序和链接次序来制备替格瑞洛[1-3].经过分析文献和大量实验操作,以购买的原料4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶和2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇在高温密封条件下反应得到中间体1;再经过亚硝酸钠、冰乙酸环合成三氮唑得到中间体2;中间体2再与购买的原料(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺对接消除一分子盐酸得到中间体3;经甲醇盐酸水解得到目标产物替格瑞洛粗品;最后用乙酸乙酯和正庚烷精制后得到替格瑞洛成品.这条路线简短、省时,操作简单,适合工业化生产.其工艺路线如下:

1 实验部分

1.1 主要仪器和药品

电子天平，YP602N，上海舜宇恒平科学仪器有限公司； NMR仪，AV-600，BRUKER；UV-VIS检测器，BRUKER；气相色谱仪，6890N，安捷伦科技有限公司；傅里叶变换红外光谱仪，iS10型， NICOLET；超高效液相色谱-质谱联用仪，Aquaty-Xevo TQ型 ，Waters；……