张博，汪萌，靳镭

(华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心，武汉 430000)

甲状腺激素对女性生育功能影响很大，甲状腺受体广泛表达于人的卵巢颗粒细胞和子宫内膜细胞[1]，故甲状腺功能异常可能会导致排卵障碍、月经不调、不孕等[2]。促甲状腺激素(TSH)的检测是一种经济简便，能及时精确反映甲状腺功能的方法[3]；而TSH水平变化会影响胚胎的生长发育[4]。目前，随着不孕症发病率的上升，辅助生殖技术(ART)也越来越多的用于育龄期妇女。控制性促排卵(COH)是ART技术中不可或缺的一步。由于COH的作用，女性体内TSH会发生一过性的增高[5-6]。TSH正常的范围是0.35～4.94 mU/L，但是，对于TSH高于2.5 mU/L的ART女性而言，COH会使TSH一过性的高于正常值。这种不正常仅为暂时的，约持续1个月左右的时间[7]，这种TSH暂时性增高是否会影响早期妊娠结局，目前仍然存在争议。美国生殖医学协会(ASRM)和美国甲状腺协会(ATA)出版的指南[8]支持的观点为：对于ART女性而言，应该将2.5 mU/L作为TSH上限阈值。但是，这一观点并未完全被采纳，TSH暂时性增高这一过程所产生的临床影响仍存在争议[9]。而且，中国是世界上ART技术应用最广泛的国家，但到目前为止，缺少中国的相关数据。因此，本研究目的在于探讨在进行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L，是否会造成早期胚胎丢失率增高。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2016年9月至2017年2月于武汉同济医院生殖医学中心拟行IVF/ICSI的甲状腺功能正常女性患者的临床资料，根据血清TSH水平，将患者分为两组：TSH≤2.5 mU/L 组和TSH>2.5 mU/L组，其中TSH≤2.5 mU/L 组纳入830例，TSH>2.5 mU/L纳入355例。纳入标准：(1)拟行传统体外受精(IVF)或单精子卵胞浆内注射(ICSI)患者；(2)可行鲜胚移植；(3)TSH水平在正常范围(0.35 mU/L～4.94 mU/L)，且FT3、FT4正常。排除标准：(1)无鲜胚可移植；(2)甲状腺免疫学指标甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性；(3)6个月内服用任何激素类药物，包括优甲乐(L-T4)；(4)其他严重全身疾病。

本研究得到湖北省华中科技大学同济医院伦理学审查委员会的批准和支持，所有患者均签署知情同意书。

二、研究方法

进行IVF/ICSI的COH之前，所有患者均行TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)的血清学检测。通过血清学筛查，选择TSH水平在正常范围内(0.35 mU/L～4.94 mU/L)，FT3、FT4均正常的患者纳入。同时，针对甲状腺激素正常者，检测甲状腺免疫学指标，排除TPOAb阳性患者。

在COH治疗过程中，通过阴道B超和血清性激素检测对所有患者进行卵泡监测。当优势卵泡直径达到18 mm及以上时，肌肉注射HCG 0.25 μg(艾泽，MerckSerono,德国)，36 h后采卵。采卵3 d或5 d后行胚胎移植(ET)，其后常规给予黄体支持(雪诺酮，MerckSerono，德国90 mg)+达芙通(苏威制药，荷兰，40 mg)。ET 12～14 d后，行HCG激素定量血清学检测。ET后4～5周行阴道B超检查，确定是否有孕囊及孕囊位置。主要指标为早期胚胎丢失率，即超声有孕囊但在妊娠12周内无胎心或者胎心停止，次要指标为临床妊娠率及异位妊娠率，其中临床妊娠指超声有孕囊且孕囊在宫内。异位妊娠指孕囊位置位于宫外。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况比较

本研究共纳入1 185例甲状腺功能正常女性患者，其中，TSH≤2.5 mU/L组830例，TSH>2.5 mU/L组355例，两组血清TSH水平有显著性差异(P<0.05)。同时，两组间年龄、BMI、抗苗勒管激素(AMH)水平、HCG日子宫内膜厚度、HCG日孕酮(P)水平及不孕年限均无统计学差异(P>0.05)；而基础FSH水平、窦卵泡数(AFC)及HCG日E2水平均有统计学差异(P<0.05)(表1)。

表1 一般资料比较(-±s)

注：与TSH≤2.5 mU/L 组比较，*P<0.05；#：HCG日数值

二、移植相关参数及妊娠结局比较

比较两组间移植相关参数，其中获卵数、2PN率及囊胚形成率均无显著性差异(P>0.05)。同时就妊娠结局而言，在TSH≤2.5 mU/L组，48例(5.8%) 患者发生早期胚胎丢失，441例(53.1%)获得临床妊娠，12例(1.4%)发生异位妊娠；在TSH>2.5 mU/L组，21例(5.9%)患者发生早期胚胎丢失，175例(49.3%)获得临床妊娠，3例(0.8%)发生异位妊娠；两组间早期胚胎丢失率、临床妊娠率及异位妊娠率均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 移植相关参数及妊娠结局比较[(-±s)，n(%)]

三、早期胚胎丢失率的多因素分析

通过Logistic回归多因素分析了各项指标对早期胚胎丢失率的影响，发现COH前血清TSH水平对于早期胚胎丢失没有显著影响(OR1.134，P=0.680)(表3)。

表3 早期胚胎丢失率的多因素分析

讨 论

甲状腺激素对于生育影响重大，目前国内很多生殖医学中心对甲状腺功能进行常规筛查。对于甲状腺功能异常患者而言，TSH水平处于异常范围，ART临床妊娠率降低，流产率增高已成共识。然而，对于甲状腺功能正常(TSH正常范围，免疫指标正常)的患者而言，TSH对妊娠结局的影响，尤其是对早期胚胎丢失的影响一直存在争议。因为，即使COH前TSH水平处于正常范围，但若TSH高于2.5 mU/L，因激素药物的影响，在COH过程中及其后一个月，TSH水平将暂时性的高于正常值。这种短暂性的TSH异常增高，对ART妊娠结局的影响一直不明确。即使是在ASRM(美国生殖医学协会)的指南[8]中，给出的建议也是不确定的。这个指南对这部分患者提出了两个建议选择：若TSH水平高于2.5 mU/L时，可多次行TSH监测，一旦TSH水平超过正常值，则干预；或者，若TSH水平高于2.5 mU/L时，可服用优甲乐以维持TSH低于2.5 mU/L。Reh等[10]曾探讨ART女性的TSH阈值问题，认为2.5 mU/L比较合适。但，Bernardi等[11]就TSH水平对早孕影响的研究表明，若TSH水平在正常范围内，即使高于2.5 mU/L，对于妊娠结局影响不大。尽管很多学者关注这方面研究[12-13]，但目前尚无定论。

本研究对我中心相关数据进行了回顾性分析，结果表明，在进行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L并不造成早期胚胎丢失率增高。本研究将TSH水平2.5 mU/L作为临界值，将进行IVF/ICSI助孕且甲状腺功能正常的女性患者分为两组。这两组的年龄、不孕年限、BMI、AMH水平、HCG日子宫内膜厚度、孕酮水平和获卵数、2PN率、囊胚形成率均没有显著性差异。同时，通过多因素分析，排除其他干扰因素，发现COH前TSH水平对于早期胚胎丢失的确没有影响。

在女性卵巢、子宫内膜中均存在TSH受体，且TSH是卵泡发育和子宫内膜容受性的关键激素。所以，TSH水平对妊娠的重要性不言而喻[14-15]。COH过程中会暂时(约一个月)升高TSH水平，从而影响了胚胎植入和发育的内环境。即，如果COH之前TSH>2.5 mU/L，在COH过程中，TSH水平会超过正常临界值[16]。目前大家认为，持续性的高TSH水平可能会提高流产率[17]。但短暂性的高TSH是否会导致流产，这个结论尚不明确。本研究提示，短暂性的高TSH水平对于早期流产并没有影响。原因在于，除了TSH的血清浓度外，高水平TSH的作用时间可能是另一个关键因素。当然，其背后机制尚未被阐明，需要更多的研究来解释。

就局限性而言，本研究为回顾性研究，存在偏移。且纳入样本时间较短，因为本中心ART前常规检测甲状腺功能这项业务开展不久，故纳入样本时间有限，需要进一步的大规模前瞻性研究。在COH过程中，我们没有实时监测TSH血清水平，有待进一步的研究去完善。

综上所述，本研究结果表明，在行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L并不造成早期胚胎丢失率增高。