程正载 王云 谢聪 唐然 王涵鼎 丁玲 刘锋波 颜晓潮 朱三勇 Mario Gauthier

摘 要：采用价廉易得的无水三氯化铝、三氯化铁、氯化铜等Lewis酸催化取代芳胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯三组分一步反应，高效合成了4个喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物.产物通过柱层析分离纯化，并采用FT-IR、1H NMR、13C NMR和元素分析等手段进行了结构表征.探讨了反应机理和取代芳胺的分子结构对反应的影响规律，为该类新颖化合物的分子设计与合成方法提供参考.该方法具有原料廉价易得、反应条件温和、原子经济性高、产率高等优点.

关键词：芳胺； 乙醛酸乙酯； 丙酮酸甲酯； Lewis酸； 喹啉衍生物

中图分类号：TQ031.2 文献标志码：A

Abstract：An efficient method for synthesizing quinoline-2，4-dicarboxylate compounds was developed via a one-pot reaction of catalyzed lewis acid such as cheap and easily obtained AlCl3， CuCl2 and FeCl3 instead of aromatic amines， ethyl glyoxylate and methyl pyruvate. The major products were separated and purified by thin-layer chromatography， and their structures were characterized by FT-IR， 1H NMR， 13C NMR and elemental analysis. The reaction mechanism and the influence of substituents attached to aromatic amine for the reaction were discussed， which will provide a useful reference for molecular design and synthesis of this kind of novel compounds in the future. This method has some advantages such as cheap materials， mild reaction conditions， high atom economy and high yield.

Key words：aromatic amine substitution； ethyl glyoxylate； methyl pyruvate； Lewis acid； quinoline derivatives

瘧疾是威胁人类生命的三大传染病之一.2012年，近50万5岁以下的儿童死于疟疾[1].1820年，法国化学家佩雷蒂尔和卡文顿从金鸡纳树皮中提取到了奎宁.从此，科学家们开始了以喹啉环为骨架的新型抗疟药的研究，相继开发出扑疟喹、伯氨喹、氯喹和甲氟喹等新型抗疟药[2].屠呦呦及其科研团队上世纪70年代从青蒿中提取了具有抗疟活性的青蒿素，挽救了全球特别是非洲地区的数百万人的生命[3].为此2011年9月她被授予美国拉斯克临床医学奖和2015年诺贝尔生理学或医学奖，这对抗疟疾药物的研制无疑是巨大的鼓舞.随着抗疟药的使用，疟原虫抗药性日益增强，传统的抗疟药已不能根治恶性疾，新型结构的抗疟药仍需不断研发.

相对青蒿素类抗疟化合物的人工合成而言，具有喹啉环结构的抗疟药物的合成相对简单，且具有诸多的生物活性（如抗疟疾、抗肿瘤、抗炎、抗球虫、降血压、降血糖等），从而成为药物分子设计与合成的研究热点.传统的喹啉合成方法主要有Skraup，Combes，Friedlaender和Pfitzinger法和Doebner-von Miller法等.这些方法存在原料昂贵和反应条件苛刻的缺点，原料廉价、反应条件温和的新型结构的喹啉合成方法有待开发.Advait A. Joshi等以硝酸胍为起始物经环化、取代、氯化、氨基化等六步反应合成了含多氨基取代的嘧啶并[4，5-b]喹啉衍生物，检验感染伯氏疟原虫小鼠的结果表明：其中的3种化合物疗效很好，有望成为氯喹的替代药[4].Gisela C. Muscia等人采用Friedlaender法，以2-氨基苯甲酮与取代的酮酯在酸催化和微波辅助下一步成环反应，合成了一系列2，3，4，6-取代的喹啉衍生物，体外抗寄生虫活性测试结果表明：有些化合物具有良好的抗恶性疟原虫活性，而有些具有一定的抗克氏锥虫活性[5].Joo Lavrado等以2-氨基苯甲酸为底物，经酰化、取代、成环、氯化等五步反应，合成了以10H-吲哚并[3，2-b]喹啉为骨架的白叶藤碱衍生物，对抗氯喹恶性疟原虫的体外活性很高[6].Marta Figueiras等以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始物，经六步反应制备出含双烷氨基侧链的吲哚并[3，2-b]喹啉衍生物，对抗氯喹疟原虫W2株活性的IC50值为20～158 nM[7].顾辉子等以取代硝基苯为主要原料，在Pt-Sn/γ-Al2O3的高温高压催化下经原位液相加氢、裂解缩合、Michael加成及环化脱氢反应一锅合成了2-甲基喹啉类化合物[8].Venkanna等以2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪和DMF在超声辅助的条件下与乙酰苯胺反应，有效合成了2-氯-3-甲酰基喹啉衍生物，与传统反应相比，不仅收率高、反应时间短，且反应条件更加温和[9].Wang等以2-甲基喹啉类化合物为起始原料，经氧化、卤化、氨基化，制得2-甲胺基喹啉衍生物，再与二羧酸酯类发生酰化反应合成了系列新型喹啉衍生物[10].Jafarzadeh等人采用Fe3O4负载3-氨丙基三乙氧基硅烷改性的二氧化硅纳米催化剂，催化2-苯甲酰基苯胺与α-酮反应制得1，2，3-三取代基喹啉化合物[11].本文采用取代苯胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯在无水三氯化铝、三氯化铁、氯化铜等Lewis酸的催化下，合成了4种新型喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物，并探讨了反应条件和取代苯胺的结构对催化反应效能的影响.

1 實验部分

1.1 仪器与试剂

傅里叶红外光谱（FT-IR）分析采用德国布鲁克光谱仪器公司的VERTEX 70型红外光谱仪，波数范围4 000～400 cm-1，分辨率0.4 cm-1，扫描次数80 s-1，KBr压片.核磁共振氢谱和碳谱分析采用德国布鲁克光谱仪器公司的Bruker Avance DMX600型核磁共振仪，TMS为内标，CDCl3或DMSO-d6为溶剂.元素分析采用Perkin-Elmer240型元素分析仪，定量氧燃烧，热导池检测器.熔点测定采用JH60全自动熔点仪.

乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液）和丙酮酸甲酯（97%），阿拉丁试剂（上海）有限公司；取代芳胺、溴化铜、三氯化铁、无水三氯化铝、乙腈、乙酸乙酯和石油醚（均为分析纯），国药集团化学试剂有限公司；柱层析用硅胶200～300目，青岛邦凯分离材料有限公司.乙腈经CaH2 重蒸处理，4分子筛干燥保存.氧气，武钢氧气公司.

1.2 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的合成与表征

1.2.1 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的合成

用注射器吸取2.0 mL乙腈于50.0 mL单口烧瓶中，依次将1.0 mmol 4-甲氧基苯胺、0.8 mmol乙醛酸乙酯和0.85 mmol丙酮酸甲酯加入到烧瓶中，待原料溶解后加入0.1 mmol AlCl3催化剂，油浴升温至80 ℃回流反应12～24 h，冷却至室温.TLC分析产物分布情况，并确定柱层析洗脱液最佳比例，用石油醚-乙酸乙酯洗脱硅胶柱分离得到目标化合物.化合物2a的合成路线见图1.

1.2.2 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉的表征

6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）：收率95.2%， 淡黄色固体. m.p. 139～141 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz；氢谱见图2）δ： 8.71 （s， 1H）， 8.30 （d， J=2.8 Hz， 1H）， 8.25 （d，J=9.3 Hz， 1H）， 7.48 （dd，J=9.3， 2.8 Hz， 1H）， 4.57 （q，J=7.1 Hz， 2H）， 4.06 （s， 3H）， 4.01 （s， 3H）， 1.50 （t，J=7.1 Hz， 3H）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：166.3， 164.9， 161.0， 145.2， 144.9， 133.1， 132.8， 128.3， 123.8， 123.1，102.9， 62.3， 55.7， 52.7， 14.4；IR （KBr）ν： 3 134，2 988，2 905，1 719，1 648，1 617，1 481，1 290，1 242，1 160，1 110，1 021，963， 862， 840， 751 cm-1； calcd for C15H15NO5： C 62.28， H 5.23， N 4.84； found C 62.51， H 5.09， N 4.57.

1.3 三组分反应的条件优化

以4-甲氧基苯胺与乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯为反应底物，选择低粘度强极性的乙腈作为反应溶剂，在氧气气氛和溴化铜的催化下合成并分离出6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基喹啉（2a）.在此基础上考察不同Lewis酸（溴化铜、氯化铁、无水三氯化铝）、无催化剂和不同氛围条件下的反应效果，并每隔2 h采用薄层色谱分析对反应情况进行跟踪检测，以4-甲氧基苯胺的显色点作为底物参考点，结果见表1.

表1的结果显示在无催化剂存在的情况下，反应所得目标产物的收率较低；三氯化铁催化仅得到中等的收率；而溴化铜和无水三氯化铝催化所得目标产物的收率都达85%以上.薄层色谱跟踪反应检测结果显示：采用无水三氯化铝催化反应4 h后底物点参考颜色很浅，6 h后底物参考点完全消失；采用溴化铜催化反应10 h后底物参考点完全消失；而三氯化铁催化和无催化剂的情况下反应12 h后仍有底物参考点残余.由此得出无水三氯化铝的催化反应速率最大，且具有较高的反应选择性.

1.4 其他喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物（2b～2d）的合成与表征

1.4.1 其他喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物（2b～2d）的合成

按照 6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）的合成方法，后续合成了6-羟基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2b）、6-苯氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2c）、2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2d）.具体合成路线见图3.

1.4.2 其他喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物（2b～2d）的表征

6-羟基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2b）：收率72.4%， 金黄色固体. m.p. 127～129 ℃； 1H NMR （DMSO-d6， 600 MHz）δ： 10.79 （s， 1H， OH）， 8.41 （s， 1H， ArH）， 8.11 （d， J = 9.1 Hz， 1H， ArH）， 8.06 （d， J = 2.3 Hz， 1H， NCCH）， 7.48 （d，J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 4.42 （q，J = 7.1 Hz， 2H， CH2）， 3.98 （s， 3H， OCH3）， 1.37 （t，J = 7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （DMSO-d6， 150 MHz）δ：165.7， 164.3， 159.4， 143.6， 143.6， 132.7， 132.6， 127.5， 123.7， 122.1， 106.2， 61.5， 52.8， 14.2； IR （KBr）ν： 3 424， 3 103， 2 990， 1 718， 1 648， 1 618， 1 464， 1 378， 1 286， 1 233， 1 156， 1 112， 1 029， 973， 869 cm-1； calcd for C14H13NO5： C 61.09， H 4.76， N 5.09； found C 61.34， H 4.87， N 5.26.

6-苯氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2c）：收率98.3%， 橙色固体. m.p. 162～164 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz）δ： 8.67 （s， 1H， ArH）， 8.33 （d， J = 9.3 Hz， 1H， ArH）， 8.30 （s， 1H， NCCH）， 7.58 （d，J = 9.2 Hz， 1H， ArH）， 7.44 （t，J = 7.6 Hz， 2H， ArH）， 7.24 （dd， J = 10.8， 4.1 Hz， 1H， ArH）， 7.15 （d，J = 8.4 Hz， 2H， ArH）， 4.57 （q， J = 7.1 Hz， 2H， CH2）， 3.97 （s， 4H， OCH3）， 1.50 （t，J = 7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：165.9， 164.8， 159.2， 155.4， 146.0， 145.6， 134.3， 133.3， 130.1， 127.7， 124.8， 123.7， 123.1， 120.2， 110.2， 62.4， 52.7， 14.4； IR （KBr）ν： 3 106， 2 983， 2 954， 1 723， 1 650， 1 623， 1 590， 1 489， 1 463， 1 272， 1 106， 1 025， 955， 782， 693 cm-1；

calcd for C20H17NO5： C 68.37， H 4.88， N 3.99； found C 68.91， H 5.26， N 3.82.

2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2d）：收率52.6%， 淡黄色固体. m.p. 115～117 ℃； 1H NMR （CDCl3， 600 MHz）δ： 8.83 （d， J = 8.6 Hz， 1H， ArH）， 8.66 （s， 1H， ArH）， 8.37 （d， J= 8.5 Hz， 1H， ArH）， 7.84 （t， J= 7.7 Hz， 1H， ArH）， 7.76 （t，J= 7.7 Hz， 1H， NCCH）， 4.58 （q， J= 7.1 Hz， 2H， CH2）， 4.07 （s， 3H， OCH3）， 1.50 （t，J=7.1 Hz， 3H， CCH3）； 13C NMR （CDCl3， 150 MHz）δ：166.1， 164.8， 148.6， 147.8， 135.9， 131.3， 130.4， 130.21， 126.17， 125.46， 122.24， 62.49， 52.87， 14.35； IR （KBr）ν： 3 112， 2 923， 2 864， 1 732， 1 648， 1 514， 1 458， 1 325， 1 238， 1 153， 1 028， 917， 780， 682 cm-1； calcd for C14H13NO4： C64.86， H5.05， N5.40； found C65.12， H5.37， N5.40.

2 結果与讨论

2.1 反应机理研究

结合前人的研究结果[12]，可能的反应机理如图3所示.首先，取代芳胺和乙醛酸乙酯在lewis酸（如无水三氯化铝）的催化作用下发生希夫碱缩合反应，生成了亚胺化合物，然后亚胺上的N的孤对电子进入Al的空轨道，形成配位化合物I，结果使得N原子上的电子云密度降低，这样碳氮双键的电子偏向N，形成碳核，丙酮酸甲酯（在烯醇式和酮式之间互变异构）作为亲核试剂进攻亚胺上的碳核，形成中间体Ⅱ，同时丙酮酸酯部分的羰基氧与催化剂金属Al离子配位，羰基碳的正电性增强，然后与苯环发生亲电加成反应得到中间体Ⅲ，最后经过分子内环化脱水和氧化脱氢反应得到喹啉化合物IV.

为考察喹啉环中C-N键经脱氢反应形成C=N双键的过程对氧气的依赖性，分别设置了两种不同的氧气氛环境（空气和纯氧）下合成6-甲氧基-2-甲酸乙酯基-4-甲酸甲酯基-喹啉（2a）.在无催化剂的条件下，空气氛围中目标产物（2a）的收率为39.3%（表1，Entry 1），而在纯氧氛围中目标产物（2a）的收率为42.7%（表1，Entry 2）；在以CuBr2为催化剂，空气氛围中的目标产物（2a）收率为85.2%（表1，Entry 3），而在纯氧氛围中目标产物（2a）的收率为91.3%（表1，Entry 4）；在以FeCl3和无水三氯化铝为催化剂的条件下，氧气氛围相对于空气氛围中的目标产物（2a）的收率都有所提高；据此可以推测：由于最后一步反应主要是中间体的氧化脱氢反应，氧气含量的增加会加速N-H键的断裂并生成水，促进了中间体转为目标产物.

2.2 芳胺的不同取代基对合成喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物的收率影响

在以上的研究基础之上，选择4-甲氧基苯胺、4-羟基苯胺、4-苯氧基苯胺和苯胺为芳胺类反应底物，考察芳胺的4位取代基对AlCl3催化三组分合成喹啉-2，4-二羧酸酯类化合物效果的影响，结果见表2.

苯氧基的给电子能力大于甲氧基和羟基，取代基R为苯氧基的收率最高并达到98.3%（表2，Entry 3），取代基R为甲氧基时收率仍能够达到95.2%（表2，Entry 1），但取代基R为羟基时只有72.4%（表2，Entry 2）.结果表明：芳胺的4位基团的给电子性能越强，越有利于反应的进行，获得目标产物的选择性和收率越高.研究过程中还发现4-羟基苯胺作为反应底物时副产物较多，且薄层色谱分析显示副产物与目标产物的Rf值相近，通过3次柱层析分离才将目标产物完全分离出来，可能是由于4-羟基苯胺上的羟基本身比较活泼，容易发生副反应，导致目标产物的收率不高.

2.3 目标化合物2a～2d的波谱分析

由FT-IR分析数据可知，苯环上不饱和芳氢Ar-H的伸缩振动峰在3 100 cm-1附近，苯环的骨架振动峰在1 620～1 450 cm-1处，证明苯环的存在；饱和C-H的反对称和对称伸缩振动峰在2 980～2 850 cm-1处，由于吸收强度较弱可能会被基线掩盖，检测不明显；酯羰基的伸缩振动特征峰在1 720 cm-1附近，1 160～1 150 cm-1处中等强度的吸收峰为酯羰基中C-O-C的伸缩振动峰；C=N 伸缩振动在1 650 cm-1处有中等强度或较弱的吸收峰，由于处在羰基和苯环的强吸收峰之间，所以呈现出一个小的搭肩峰；又因喹啉环本身存在的共轭效应使C=N的吸收峰向低波数区发生蓝移， 同时受到侧位羰基的强吸电子作用使得移动更为明显.

由1H NMR数据知，化学位移在（7～9）×10-6之间的为喹啉环骨架上的质子峰，由于芳环上各质子之间复杂的耦合效应，从而出现双峰或多重峰的情况；化学位移在4.5×10-6附近的四重峰为乙酯基上的亚甲基峰，4.0×10-6附近的单峰为与氧原子相连的甲基峰，1.5×10-6附近的为乙酯基上的末端甲基峰；10.79×10-6处为酚羟基的质子峰.化合物2b上含有酚羟基增大了分子的极性，在氯仿中的溶解度较小，故采用氘代二甲基亚砜为溶剂；因分子中羟基的强给电子效应，使其邻位和间位质子的电子云密度增高，化学位移向高场移动，所以化合物2b芳环上质子的化学位移要比2a、2c和2d小.

由13C NMR数据可知，δ在（164～167）×10-6之间的两个单峰为酯羰基碳的化学位移，（100～161）×10-6之间为喹啉环和芳环中碳的吸收峰，（14～56）×10-6之间的单峰为饱和烃基碳峰.化合物2b分子中有两组碳的化学位移非常接近（仅相差0.05×10-6），分别位于143.6和132.6处，且两组峰的积分面积约为2，可能是因为DMSO-d6的强极性溶剂化效应使得两处的碳谱峰位发生耦合所致.

3 结 论

本文发展了一种新的合成喹啉化合物的方法，该法采用芳胺、乙醛酸乙酯和丙酮酸甲酯在Lewis酸的催化作用下进行.探讨了三种Lewis酸：CuBr2、FeCl3和AlCl3对反应的催化效果，结果表明：AlCl3的催化活性和选择性更高.在此基础之上设计合成了三种新的喹啉-2，4-二羧酸酯化合物，丰富了该类化合物的体系.探讨了芳胺上不同的取代基对催化反应活性的影响，结果表明：芳胺的4位引入强给电子基团和反应体系中含氧量的增加有利于反应.本文的研究结果可以为本领域的研究开发人员设计合成结构新颖的同类化合物提供有益的参考.本合成方法反应条件温和、用时短、收率高，所涉及的原料廉价易得，是喹啉环类化合物合成的简便易行的方法.

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