黄　薇

（天津科技大学生物工程学院工业发酵微生物教育部重点实验室，天津300457）

0　引言

硫酸沃拉帕沙（vorapaxar sulfate）由Merck公司研发并在2014年5月8日经FDA批准上市。硫酸沃拉帕沙的分子式为C29H33FN2O4·H2SO4。硫酸沃拉帕沙主要适用于心脏病患者或腿部动脉堵塞患者，用以进一步降低心脏病发作、中风、心血管死亡的风险。硫酸沃拉帕沙是一种首创的蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂，可抑制由凝血酶诱导的血小板聚集，从而抑制血凝块的形成。[[5-（3-氟苯基）-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯作为合成硫酸沃拉帕沙的中间体之一，其合成研究对硫酸沃拉帕沙的生产具有重要意义。

1　合成路线的确定

1.1　文献合成路线一

[[5-（3-氟苯基）-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯的文献合成路线一如图1所示。以5-溴-2-甲基吡啶为原料，与3-氟苯硼酸进行偶联反应，得到5-（3-氟苯基）-2-甲基砒啶，最后在二异丙基氨基锂作用下与二乙基磷酰氯反应制得[[5-（3-氟苯基）-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯，总收率可达29%[1-2]。该合成路线中的溴代物活性较低，反应收率较低，且催化剂使用成本较高，导致原材料成本提高，不适用于放大生产。

1.2　文献合成路线二

图1　文献合成路线一

[[5-（3-氟苯基）-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯的文献合成路线二如图2所示。以5-溴-2-甲基吡啶为原料，经间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）制得5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物。

5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物与三氟乙酸酐反应后制得5-溴-2-羟甲基吡啶三氟乙酸盐，再经游离、氯代、磷酸酯化得[（5-溴吡啶-2-基）甲基]磷酸二乙酯，再与3-氟苯硼酸进行偶联反应制得[[5-（3-氟苯基）-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯，总收率可达25.5%[3-4]。……