邵林楠 张树婷 段 莹 梁晓华 于卫建 周世航

(大连市血液中心，大连 116001)

人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)是迄今为止最为复杂的人类基因群，位于6号染色体的短臂 6p21.3 处,与人的免疫应答反应密切相关。人类第一个HLA由法国Dausset在1958年检出。接下去的几十年间，对HLA的研究突飞猛进，成为免疫遗传学、免疫生物学和生物化学等学科的一个重要新兴研究领域。因HLA分布在人体所有有核细胞表面并参与抗原的免疫呈递,参与个体的调节免疫和移植排斥反应，故又称移植抗原，被广泛地应用于器官移植及疾病相关性研究中。HLA基因具有高度的遗传多态性，不仅表现在等位基因种类繁多并且仍在不断出现新的基因类型，而且还表现在其基因间存在显著的连锁不平衡状态而呈现基因单倍型的多样性[1]。因此，HLA等位基因及单倍型成为一种较理想的遗传标记,被用于人类的起源、进化、迁移、融合等人类遗传学研究中。本研究对大连地区健康汉族造血干细胞捐献者进行HLA-A、-B、-DRB1位点基因分型，估算其单倍型频率，并计算与其他人群间遗传距离，得到了较大样本量的数据及相关遗传参数资料，对大连地区汉族人群HLA多态性分布情况有了进一步了解，现报告如下。

1 材料与方法

1.1研究对象 随机选择中国造血干细胞捐献者资料库(CMDP)大连分库采集的健康汉族造血干细胞捐献者10 000名，符合捐献者健康征询表的要求，年龄18～45岁。为了避免结果偏倚，每个家庭中只能选取一名成员。取每名造血干细胞捐献者10 ml外周血保存于EDTA抗凝管中。

1.2方法 DNA提取纯化试剂盒(QIAgen.Hilden,Germany)，HLA-A、-B、-DRB1基因分型试剂盒(One Lambda,USA；Invitrogen,USA；ROSE Europe,Germany)。DNA提取严格按照试剂厂商说明书操作，并测定其浓度纯度，保证浓度40～100 ng/μl，纯度OD260/280：1.6～1.8。HLA-A、-B、-DRB1基因分型采用基因测序及序列特异性寡核苷酸探针的方法进行基因分型，严格按照试剂厂商说明书操作。

1.3统计学方法 HLA-A,-B和-DRB1等位基因频率采取直接计数法计算而得。利用ARLEQUIN软件(3.5.2.2版本)对三个基因位点做Hardy-Weinberg平衡检验，估算单倍型频率及连锁不平衡参数(r2)。使用poptree2软件计算两人群间遗传距离(DA)。

2 结果

2.1Hardy-Weinberg平衡检验 HLA-A,-B和-DRB1三个位点基因分型结果都符合Hardy-Weinberg平衡，P值均>0.05，未发现偏移。

2.2基因频率 大连地区汉族人群HLA-A、-B、-DRB1位点等位基因频率分布如表1所示。在10 000 名受试者中，共发现63个等位基因，其中HLA-A位点18个，HLA-B位点32个，HLA-DRB1位点13个。在HLA-A位点中，HLA-A*02、A*11和A*24三个等位基因累计频率占65.71%，其中HLA-A*02等位基因最为常见(31.65%)。HLA-B位点中，HLA-B*40(14.84%)、B*15(14.34%)和 B*13(11.79%)等位基因频率最高，累计占40.97%。HLA-DRB1位点中最常见等位基因分别是HLA-DRB1*15(15.82%)、DRB1*09(13.33%)和DRB1*12(12.37%)。

表1大连地区汉族人群HLA-A、-B、-DRB1位点等位基因频率

Tab.1HLA-A, -Band-DRB1allelefrequenciesinDalianHanpopulation

AlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyAlleleFrequencyA*010.041 2 A*690.000 7 B*440.047 9 B*780A*020.316 5 A*740.000 4 B*450.000 8 B*810.001 4 A*030.040 8 A*800B*460.0758 B*820A*110.177 2 B*470.000 2 B*830A*230.002 9 B*070.035 2 B*480.033 3 A*240.163 4 B*080.009 1 B*490.001 6 DRB1*010.026 5 A*250.000 4 B*130.117 9 B*500.007 0 DRB1*030.039 4 A*260.031 1 B*140.004 3 B*510.072 1 DRB1*040.110 1 A*290.007 9 B*150.143 4 B*520.034 5 DRB1*070.107 2 A*300.070 0 B*180.004 4 B*530.000 2 DRB1*080.067 3 A*310.038 4 B*270.020 2 B*540.031 5 DRB1*090.133 3 A*320.015 6 B*350.051 7 B*550.020 6 DRB1*100.014 9 A*330.083 6 B*370.014 9 B*560.003 9 DRB1*110.062 7 A*340.000 5 B*380.024 9 B*570.015 0 DRB1*120.123 7 A*360B*390.018 6 B*580.050 7 DRB1*130.066 4 A*430B*400.148 4 B*590.000 6 DRB1*140.069 7 A*660.000 8 B*410.000 9 B*670.009 1 DRB1*150.158 2 A*680.008 9 B*420.000 7 B*730DRB1*160.020 8

2.3单倍型频率及连锁不平衡 通过期望极大似然估算法，在大连地区汉族人群中共得到3 012个HLA-A-B-DRB1三位点单倍型，406个HLA-A-B两位点单倍型和388个HLA-B-DRB1两位点单倍型。频率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位点单倍型如表2所示，其中A*30-B*13-DRB1*07(4.56%)频率最占优势，A*02-B*46-DRB1*09(2.43%)次之。大连地区汉族人群频率大于0.01的两位点单倍型分布如表3所示，A*30-B*13(6.00%)与B*13-DRB1*07(59.89%)为频率最高的两位点单倍型。两位点强连锁不平衡单倍型如表4所示，A*33-B*58与B*13-DRB1*07为大连地区汉族人群中最强连锁不平衡单倍型，r2分别为0.336 6和0.665 1。

表2大连地区汉族人群频率最高的HLA-A、-B、-DRB1三位点单倍型

Tab.2Mostfrequentthree-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyHaplotypeFrequencyA*30-B*13-DRB1*070.045 636 A*02-B*15-DRB1*090.011 022A*02-B*46-DRB1*090.024 281 A*11-B*15-DRB1*040.010 540A*33-B*58-DRB1*031)0.019 668A*02-B*46-DRB1*080.010 226A*02-B*15-DRB1*150.016 510A*02-B*40-DRB1*151)0.009 936A*33-B*58-DRB1*130.014 148A*02-B*15-DRB1*040.009 757A*11-B*15-DRB1*121)0.013 329A*01-B*37-DRB1*100.008 723A*33-B*44-DRB1*130.012 765A*24-B*40-DRB1*150.007 879A*24-B*40-DRB1*090.011 910A*11-B*40-DRB1*120.007 557A*02-B*13-DRB1*121)0.011 196A*01-B*57-DRB1*070.006 872A*02-B*40-DRB1*091)0.011 154A*02-B*15-DRB1*120.006 767

Note：1)ThePvalue of linkage disequilibrium in HLA-A-B or HLA-B-DRB1 is greater than 0.05.

表3大连地区汉族人群频率大于0.01的两位点单倍型

Tab.3Two-locushaplotypesinDalianHanpopulationwithfrequenciesmorethan0.01

HaplotypeFrequencyPHaplotypeFrequencyPA*30-B*130.060 048 <0.001B*13-DRB1*070.059 885 <0.001A*02-B*150.059 484 <0.001B*46-DRB1*090.033 064 <0.001A*02-B*460.056 008 <0.001B*40-DRB1*090.032 961 <0.001A*02-B*400.051 376 0.082 3B*15-DRB1*150.032 714 <0.001A*24-B*400.041 786 <0.001B*15-DRB1*040.030 395 <0.001A*11-B*150.040 392 <0.001B*13-DRB1*120.026 954 0.079 7A*33-B*580.040 021 <0.001B*40-DRB1*150.025 705 <0.001A*11-B*400.034 445 <0.001B*15-DRB1*120.025 218 0.093 7A*24-B*150.024 079 <0.001B*58-DRB1*030.023 675 0.066 1A*02-B*510.023 345 <0.001B*40-DRB1*120.021 630 <0.001A*02-B*130.021 670 <0.001B*52-DRB1*150.020 163 <0.001A*33-B*440.021 109 <0.001B*15-DRB1*090.019 948 <0.001A*11-B*130.016 978 0.246 9B*44-DRB1*130.019 541 <0.001A*02-B*480.015 437 0.154 8B*51-DRB1*090.017 622 <0.001A*24-B*540.014 395 <0.001B*40-DRB1*040.017 211 0.930 5A*02-B*350.014 186 <0.05B*40-DRB1*110.016 912 <0.001A*24-B*540.013 669 <0.001B*46-DRB1*080.016 726 <0.001A*02-B*380.013 556 <0.001B*58-DRB1*130.016 352 <0.001A*11-B*510.013 439 0.142 6B*44-DRB1*070.015 267 <0.001A*24-B*350.011 005 0.251 8B*40-DRB1*080.014 452 <0.001A*24-B*130.010 832 <0.001B*07-DRB1*150.013 809 <0.001A*01-B*370.010 660 <0.001B*54-DRB1*040.013 536 0.185 7A*11-B*520.010 155 <0.05B*40-DRB1*140.011 682 0.156 7B*37-DRB1*100.011 483 <0.001B*57-DRB1*070.010 528 <0.001B*13-DRB1*150.010 226 <0.001

表4大连地区汉族人群两位点强连锁单倍型

Tab.4Stronglinkagedisequilibriatwo-locushaplotypesinDalianHanpopulation

HaplotypeFrequencyr2PHaplotypeFrequencyr2PA*33-B*580.040 021 0.336 6 <0.001B*13-DRB1*070.010 410 0.665 1 <0.001A*01-B*370.010 660 0.054 9 <0.001B*37-DRB1*100.023 079 0.287 9 <0.001A*32-B*520.006 094 0.054 3 <0.001B*08-DRB1*030.061 365 0.248 3 <0.001A*33-B*440.021 109 0.031 9 <0.001B*67-DRB1*160.007 245 0.154 1 <0.001A*31-B*510.009 378 0.019 7 <0.001B*14-DRB1*010.019 632 0.105 3 <0.001A*02-B*150.059 484 0.019 3 <0.001B*52-DRB1*150.003 355 0.074 1 <0.001A*66-B*490.000 200 0.017 3 <0.001B*58-DRB1*130.002 503 0.071 0 <0.001A*23-B*450.000 300 0.017 2 <0.001B*07-DRB1*010.032 744 0.067 2 <0.001A*02-B*580.004 329 0.016 6 <0.001B*44-DRB1*130.015 951 0.061 2 <0.001A*30-B*130.060 048 0.016 6 <0.001B*15-DRB1*040.010 405 0.057 1 <0.001

Note：r2standardized disequilibrium values.

图1 大连地区汉族人群与国内其他20个省份人群间DA值热力图Fig.1 Hot map of DA between Dalian Han population and other 20 Chinese populationsNote: *.Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

图2 大连地区汉族人群与15个国家人群遗传距离DA值热力图Fig.2 Hot map of DA between Dalian Han population and other 15 worldwide populationsNote: Worldwide population Data were obtained from database (http://www.allelefrequencies.net/).

图3 单倍型A*30-B*13-DRB1*07与A*02-B*46-DRB1*09在各人群中的分布Fig.3 Haplotype distribution of A*30-B*13-DRB1*07 and A*02-B*46-DRB1*09 in Chinese populations

2.4遗传距离 通过HLA-A、-B、-DRB1三位点等位基因频率结果，得到大连地区汉族人群与国内其他20个省份人群间DA值热力图，结果如图1所示，遗传距离最近的是黑龙江(0.001)，其次为吉林(0.002)和山东(0.002)，遗传距离最远的是台湾(0.047)；大连与15个国家人群遗传距离DA值热力图结果如图2所示，遗传距离最近的是泰国(0.029)和韩国(0.03)，而遗传距离最远的是意大利(0.183)。

3 讨论

HLA基因分型技术的不断推进和完善，推动了HLA研究的进展。此技术广泛应用于不同人群遗传关系的人类学研究，疾病的易感性及组织器官移植等相关领域。目前，造血干细胞移植已成为诸多血液系统恶性病、肿瘤以及自身免疫性疾病等的有效治疗措施之一，而在移植过程中HLA是决定移植排斥反应高低的重要因素。在进行造血干细胞移植时，供者和受者之间HLA相容程度越高，排斥反应的发生率就越低，移植成功率和长期存活率就越高；反之，就越容易发生排斥反应。本文中，我们分析了大连地区汉族人群HLA-A、-B、-DRB1三位点等位基因及单倍型频率，对于认识生命现象的本质及临床研究具有重要价值。

通过基因分型，我们并未发现等位基因A*36、A*43、A*80、B*73、B*78、B*82以及B*83，说明这些等位基因在大连汉族人群中非常罕见甚至不存在。在其他地区汉族人群中，这些等位基因同样罕见[2-4,8-11]。但是在某些少数民族群体中他们却比较常见，如青海省互助县土族人群中A*36频率为0.01，甘肃肃南县裕固族人群中B*73频率为0.02[21]。因此，这些基因或许可以作为特有的遗传标记来区别汉族人群与某些少数民族人群。

不同的HLA位点的基因紧密连锁组成一条单倍型，以单倍型的方式遗传，存在着显著的连锁不平衡现象，并且这种连锁不平衡现象有着显著的人种、地域差异，单倍型的研究也是人类遗传学研究的一项重要内容。在大连汉族人群中，单倍型A*30-B*13-DRB1*07与A*02-B*46-DRB1*09最为常见，通过与其他省份人群进一步比较，发现上海以北地区人群中，A*30-B*13-DRB1*07分布频率要高于A*02-B*46-DRB1*09，而上海以南地区人群分布情况恰恰相反，上海地区此两单倍型频率基本相同；按照东西走向并没有发现明显的分布规律(图3)。因此，我们认为这两种常见的单倍型在人群中的分布情况可以作为区分北方人群和南方人群的一种标志。这种分布特征可以用一种“重叠模式”的人类迁徙理论所解释：现今的东亚人分别是几万年前由喜马拉雅山脉两侧的两条路径迁徙而来，其一通过南方路径自南向北迁徙而到达东亚，另一条路线(稍晚些)为北方路径，自北向南进行迁徙，而最终像“夹钳”一样与自南向北方迁徙的南方路径重叠[23]。基因座间不同等位基因的组合远远偏离随机分布而呈现连锁不平衡，在大连汉族人群中发现1个HLA-A-B 及5个HLA-B-DRB1两位点强连锁单倍型(r2≥0.1)，而在江苏省汉族人群中有11个HLA-A-B及6个HLA-B-DRB1两位点强连锁单倍型[10]。虽然某些单倍型在大连及江苏汉族人群中都表现出较强的连锁不平衡，但其强度存在一定的差异，如B*67-DRB1*16在大连汉族人群中r2=0.154 1，而在江苏汉族人群中r2=0.029。可能是因为遗传学上不同的人群彼此混合、一系列的建立者效应、路程隔离、自然选择等机制作用使相同单倍型在不同区域人群中连锁不平衡强度存在差异。我们还发现，不仅高频率单倍型存在较强连锁现象(如A*30-B*13，A*30-DRB1*07等)，而某些低频率单倍型同样存在较强连锁不平衡(如A*66-B*49，A*23-B*45等)。这可能是在选择压力情况下形成的，从某种意义上说，可以帮助携带有罕见等位基因的造血干细胞移植患者更容易找到合适的供者。

在单倍型频率估算过程中，我们认为连锁关系是非常重要的，但往往容易被人们忽视。在两位点单倍型中，若两位点非连锁，那么理论上说，单倍型频率应该为所含有的等位基因频率之乘积。只有当两位点存在连锁不平衡现象时(P<0.05)，估算单倍型频率才有实际意义。同样的，在三位点单倍型中，估算其频率时要注意若相邻两位点间均非连锁(即两组P值均>0.05)，那么也没有估算其频率的必要性。

遗传距离是衡量两个种群之间总体进化分歧的指标，是研究两群体间由于历史、地域、种族等原因引起进化趋异的一种手段，HLA基因多态性可以被很好地应用于遗传距离研究中。我们通过三个位点等位基因频率结果，计算得到大连与其他人群间的遗传距离。大连汉族人群与国内某些人群进行比较，遗传距离最近的是黑龙江，其次为吉林和山东，遗传距离最远的是台湾，其次为海南、福建、湖南等地。大连汉族人群与北方人群遗传距离较近，而与南方人群遗传距离较远，由此可见，大连属于北方人群，与其地理位置相符合。有意思的是，虽然大连地理位置相对江苏安徽等省份来说与北京相对较近，但是研究结果显示，大连与北京遗传距离要大于江苏安徽等地，这可能是因为北京作为国际大都市，容纳了来自全国各地的来京人员。与国外其他人群进行比较，遗传距离最近的是泰国和韩国，而遗传距离最远的是意大利。大连人群符合亚洲人遗传特点，与亚洲国家遗传距离相对较近。

大连位于中国东北部，辽东半岛最南端，其人群基因的形成和发展无疑也经历了复杂的融合迁徙等过程。大连地区汉族人群HLA-A,-B,-DRB1基因具有较为丰富的多态性，其分布符合北方人群的特点。通过对本地区基因频率、单倍型及遗传距离等方面进行研究，可以从一个侧面反映出地区性遗传特征，对群体遗传、东亚迁徙史等人类学研究提供一些基础资料，同时为今后开展的HLA与相关疾病、法医鉴定等研究提供正常人群参考数据，为需要进行造血干细胞移植的患者找到匹配的供者。

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