王 伟，杜晓宁，徐建飞，雷 雯

(上海化工研究院有限公司 上海稳定性同位素工程技术研究中心，上海 200062)

对甲氧基苯甲酸(p-methoxybenzoic acid)又称对茴香酸、大茴香酸。稳定同位素13C或D标记对甲氧基苯甲酸是防腐剂、香料及药物等稳定同位素标记内标试剂的重要中间体。稳定同位素标记内标试剂在食品安全检测[1-2]、新药筛选和复杂基质中相关代谢物的定量分析中越来越受到关注[3-6]。如合成13C或D标记3-氨基-4-甲氧基苯甲酸及对甲氧基苯甲酰氯，同时也可作为13C或D标记茴拉西坦、乙胺磺肤酮等的医药中间体。

天然丰度对甲氧基苯甲酸的合成主要采用硫酸二甲酯与对羟基苯甲酸或对甲酚为原料，在碱性条件下通过甲基化反应获得[1-2]，该方法因稳定同位素标记硫酸二甲酯合成难度较大而不适合稳定同位素标记对甲氧基苯甲酸的合成；也有研究者以对甲苯酚和碘甲烷为原料，利用相转移催化法制备对甲氧基苯甲酸[3]，该方法反应条件苛刻、后处理难度大。Wang等[4]以CD3I和对羟基苯甲酸为原料，经双甲基化、脱甲氧基(-CD3)后得到对甲氧基苯甲酸-D3，该工艺需要过量2倍(2 eq)的稳定同位素原料，成本较高。Jemal等[5]以1.2 eq的CD3I和对羟基苯甲酸为原料，通过控制加入碱的量，选择性合成对甲氧基苯甲酸-D3，但该工艺得到的产物中同时含有羟基位甲基化产物和羧基位甲基化产物，普通的纯化过程难以获得纯度较高的对甲氧基苯甲酸-D3，上述2种工艺过程中，对羟基苯甲酸在碱性条件下首先与CD3I反应生成对羟基苯甲酸甲酯-D3，再与过量的CD3I反应生成对甲氧基苯甲酸甲酯-D3，最后通过脱-CD3基团生成对甲氧基苯甲酸-D3，不仅成本较高，而且反应过程易发生酯交换等副反应。……