黄家贵， 杨 琴， 刘 骅， 刘 沁， 连 文， 何 艳

急性缺血性脑卒中超早期进行静脉溶栓是有效治疗的重要手段，阿替普酶是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线药物，但仍有相当一部分患者并未从溶栓治疗中获益，发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，不仅抵消静脉溶栓带来的效益，甚至加剧神经功能缺损程度。研究表明，血脑屏障在缺血性卒中溶栓治疗中发挥着重要作用，氧化应激产物可激活基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，进而参与到血脑屏障损害及缺血性脑损伤[1]。接受静脉溶栓治疗的患者，血压控制需相对严格，由于缺乏强有力的循证医学证据，缺血性脑卒中急性期的血压管理，尤其是在降压指征和幅度方面，存在较大的争议。在临床实践中，我们发现血压与阿替普酶静脉溶栓后发生早期神经功能恶化有着一定相关性，因此，我们对二者之间的关系及其可能机制展开研究，从而指导缺血性脑卒中超早期静脉溶栓的血压管理，提高溶栓质量。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性试验，从2015年1月-2017年10月期间连续收集宜宾市第二人民医院及重庆医科大学附属第一医院进行单纯静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者280例。纳入标准：诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》公布的标准，预计能在发病4.5 h内进行静脉溶栓，年龄18～80岁，临床考虑为缺血性卒中，并引起神经功能缺损，头部CT排除颅内出血，患者或家属知情同意，排除静脉溶栓禁忌证。本研究经医院伦理委员会通过。

1.2 研究方法 静脉溶栓治疗均选用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasmmogen activator，rt-PA)，阿替普酶(德国Boehringer Imgelhem制药公司生产)剂量按照指南规定的0.9 mg/kg体质量，最大剂量90 mg，首剂为10%剂量静脉推注，剩余90%剂量1 h内微泵注射。静脉溶栓后24 h内不予抗血小板药物治疗。溶栓前血压升高患者给予拉贝洛尔注射液微泵降压，患者根据收缩压水平分为4组：A组65例(<140 mmHg)；B组73例(140～159 mmHg)；C组72例(160～169 mmHg)；D组70例(170～179 mmHg)。静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END发生的定义。

收集患者临床资料，包括：年龄、性别、血管危险因素(高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、吸烟、卒中史)、溶栓前血液学指标(白细胞计数、血糖、血脂、尿酸)、溶栓前后神经功能缺损评分(NIHSS)、入院至溶栓时间(door to needle time，DNT)，治疗 90 d后改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale Score，mRS)。

治疗前后采集患者静脉血10 ml，置于乙二胺四乙酸二钾(EDTAP) 抗凝管中3000 r/min离心10 min后分离血浆，置于-80 ℃冰箱中备用。化学比色法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸法(TBA)测定丙二醛(MDA)水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。采用酶联免疫吸附法检测MMP-9水平，试剂盒购自美国 Invitrogen公司。严格按照试剂盒说明书操作。

2 结 果

2.1 一般资料及基线特征 2015年1月-2017年10月期间4.5 h内行rt-PA静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者共280例纳入本项研究。其中静脉溶栓后发生早期神经功能恶化患者114例，男性59例，女性55例；静脉溶栓后未发生早期神经功能恶化患者166例，男性86例，女性80例。两组在性别、危险因素、发病到溶栓时间、血脂、血糖、白细胞计数、尿酸方面无明显差异(P>0.05)。发生早期神经功能恶化患者溶栓24 h内收缩压为(160.79±19.07);未发生早期神经功能恶化患者溶栓24 h内收缩压为(138.35±17.25) (P=0.01)，有明显统计学意义。两组在年龄、溶栓前NIHSS评分方面也有显著性差异(P<0.05)(见表1)。

2.2 血压水平对静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的影响及神经功能转归 不同血压水平组间在年龄、溶栓前 NIHSS评分方面无明显差异(P>0.05)。与C组、D组比较，A组、B组在发生早期神经功能恶化、脑出血、死亡人数比例及3 m后mRS评分方面有统计学意义(P<0.05) 。与A组比较，B组在发生早期神经功能恶化人数比例及3 m后mRS评分方面有统计学意义(P<0.05)，在脑出血、死亡人数比例方面无明显差异(P>0.05) (见表 2)。综上所述，静脉溶栓24 h内将收缩压水平控制在140～159 mmHg，可减少静脉溶栓后发生早期神经功能恶化概率，增加患者神经功能恢复，改善预后。

2.3 不同血压组静脉溶栓前后氧化应激产物及MMP-9的表达水平 不同血压水平组间溶栓前MDA、SOD、MMP-9表达水平无明显差异(P>0.05)。与C组、D组比较，A组、B组在静脉溶栓后24 h MDA、MMP-9表达水平增加幅度较低，SOD表达水平增加幅度较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与A组比较，B组在静脉溶栓后24 h SOD、MMP-9表达水平方面有统计学意义(P<0.05)，在MDA表达水平方面无明显差异(P>0.05)(见表3)。结果表明，静脉溶栓24 h内适当调节血压，可以增加抗氧化产物SOD表达水平，减少MDA及MMP-9表达水平，提高静脉溶栓质量。

表1 总体样本基本资料

表2 不同血压水平组患者间预后及安全性的比较[n(%)]

与C组或D组相比*P<0.05；与A组相比#P<0.05；与A组相比△P>0.05

表3 不同血压水平组MDA、SOD、MMP-9表达水平

与C组或D组相比*P<0.05；与A组相比#P<0.05；与A组相比△P>0.05

3 讨 论

脑梗死超早期进行静脉溶栓是有效治疗的重要手段，r-tPA是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗脑梗死的一线药物,几项大型临床试验及安全监测性研究均证实了r-tPA在症状出现4.5 h内用于静脉溶栓的安全性和有效性[2,3]。尽管如此，仍有相当一部分患者并未从溶栓治疗中获益，发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，加剧神经功能缺损程度[4]。END尚缺乏统一定义，目前大部分研究倾向于使用静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END发生的定义。高龄、高血糖水平、入院时神经功能缺损严重程度、高水平白细胞计数等危险因素与r-tPA静脉溶栓后END的发生相关[4]。我们在大量溶栓实例中发现，尽管血压水平在指南规定范围内，高水平血压患者往往预后较差。为预防可能发生的过度灌注，脑梗死患者行血管内介入治疗后应将血压控制在相对较低的范围内[5]。这些都无意中说明血压在静脉溶栓中的重要性。本研究发现，静脉溶栓24 h内收缩压水平、年龄、溶栓前NIHSS评分与END的发生相关。姜一等研究发现血压变异与静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中预后的相关[6]，这与我们研究结果相一致，但静脉溶栓过程中应该把血压控制在何范围，以及血压影响静脉溶栓预后的相关机制并不清楚。我们在研究中发现，血压水平越高，发生END的概率越大，静脉溶栓后脑出血及死亡比例越高，且远期预后较差。静脉溶栓24 h内将收缩压水平控制在140～159 mmHg，可减少静脉溶栓后发生早期神经功能恶化概率，增加患者神经功能恢复，改善预后。

氧化应激反应指机体受刺激后，体内氧化和抗氧化作用的失衡，血清MDA水平及SOD活性可反映机体的氧化应激状态[7]。氧化应激反应在急性脑梗死的发生、发展中发挥重要作用，梗死组织细胞的氧化功能失衡，诱发细胞及组织的损伤[8]。高血压患者存在氧化和抗氧化能力失衡[9]。我们的研究也证实了上述观点，脑梗死患者静脉溶栓后血浆MDA、SOD表达水平均上升，血压水平越高，抗氧化产物SOD表达水平上升幅度越低，氧化产物MDA表达水平上升幅度越高，患者神经功能恢复越差。统计分析结果显示，静脉溶栓24 h内将收缩压水平控制在140～159 mmHg，体内氧化和抗氧化平衡状态最佳。

血脑屏障在脑梗死后继发性损伤过程中发挥着重要作用，血脑屏障的破坏增强神经炎症反应，导致脑水肿[10]。研究发现，在血脑屏障损害过程中伴随着MMP-9水平的异常表达[10]。大量临床及实验性研究证实脑梗死后血清MMP-9水平有所增加，MMP-9参与脑梗死后组织修复和重建过程，MMP-9水平的升高伴随着氧化应激产物自由基的增加[11～13]。也有研究发现，r-tPA也可以直接激活MMP-9，导致脑梗死出血转化等不良后果的发生[14]。在本研究中，静脉溶栓后MMP-9水平明显升高，血压水平越高，MMP-9水平上升幅度越大，收缩压水平控制在140～159 mmHg时，MMP-9水平增幅最小。

综上所述，血压水平与r-tPA静脉溶栓后发生早期神经功能恶化关系密切，氧化应激产物及MMP-9在其间可能发挥着作用，静脉溶栓24 h内将收缩压水平控制在140～159 mmHg，发生早期神经功能恶化概率最小，患者神经功能恢复及预后越佳。本研究仍存在一定局限性，如纳入病例数较少，部分患者血压无法在短期内控制在目标范围或波动幅度较大，需后续研究进一步改善。

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