张艳琴，李文冬，高颖颖，温 洁

目前，关于慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis, CGN)的致病原因及具体发病机制尚未完全阐述清楚[1-2]。有研究显示，高血压和蛋白尿是导致CGN病情逐渐发展和加重的重要原因，故控制血压和保护肾脏的生理功能是治疗CGN的主要原则，但关于具体药物及剂量的使用尚未标准化[3-4]。相关药物学研究显示，缬沙坦对控制血压和降低蛋白尿的排出量具有一定的作用[5]。随着应用时间的延长，关于缬沙坦的使用剂量逐渐出现争议，有学者提出高剂量缬沙坦治疗CGN临床效果更佳，但尚未有大量研究报道[6]。本文通过回顾性分析128例CGN合并高血压患者的临床资料，探讨高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压的临床价值，具体内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月—2016年12月我院收治的128例CGN合并高血压患者作为研究对象，其中男78例，女50例；年龄38～80(48.64±9.52)岁，病程2～8(5.62±2.30)年。①纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》和CGN指南中高血压和CGN明确诊断标准[7-8]；均无原发性高血压及继发性肾脏疾病；入院前1个月内未服用糖皮质激素类药物；本研究经医院伦理委员会批准；患者及家属均自愿参与并签署知情同意书。②排除标准：伴有原发性心、肝、肺及脑等系统疾病者；存在恶性肿瘤者；存在精神、沟通障碍者；对所用药物或其成分过敏者。根据药物用量将患者分为对照组和研究组，每组64例。对照组男42例，女22例；年龄(48.32±9.20)岁；病程(5.26±2.18)年；体重指数(22.02±5.20)kg/m2；文化程度：初中及以上38例，初中以下26例。研究组男36例，女28例；年龄(48.94±9.62)岁；病程(5.62±2.60)年；体重指数(22.14±5.28)kg/m2；文化程度：初中及以上40例，初中以下24例。两组的性别、年龄、病程、体重指数以及文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 回顾性分析128例CGN合并高血压患者的临床资料。所有患者入院后均予以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂、利尿剂和β-受体阻滞剂等进行治疗，对照组在常规治疗基础上予以常规剂量缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20040217)进行治疗，用法为缬沙坦160 mg口服，1/d；研究组在常规治疗基础上予以高剂量缬沙坦治疗，用法为缬沙坦320 mg口服，1/d；两组均治疗3个月。治疗前后所有患者均需进行血压测量，肾功能、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平的检测，以及临床疗效的评价。相关指标的检测方法参考文献[9]，所有患者在检测当日清晨于空腹状态下抽取静脉血液5 ml，室温静置10 min，以3000 r/min离心10 min，分离血清，于-70℃冰箱保存待测；采用酶联免疫吸附法检测TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平，通过全自动生化分析仪检测肾功能相关指标，所有试剂盒购自南京建成生物公司，批号：20160105。

1.3观察指标 根据资料中的检查结果比较两组治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(SCr)、肾小球滤过率(GER)、TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平及临床疗效，并记录两组治疗过程中或治疗后不良反应的发生情况。疗效根据CGN临床治疗标准评价[10]，完全缓解：患者水肿及高血压等相关症状体征均完全消失，尿常规示红细胞及蛋白尿均为阴性，24 h蛋白尿<0.2 g，Scr较前显著降低；基本缓解：患者水肿及高血压等相关症状体征基本消失，尿常规示红细胞阴性，蛋白尿较前减少50%及以上，Scr较前无明显变化或上升50%以下；有效：患者水肿及高血压等相关症状体征较前明显缓解，尿常规示红细胞和蛋白尿均较前减少25%及以上，Scr较前无明显变化或上升100%以下；无效：患者临床症状体征及临床实验室相关检查结果均未见任何变化。总有效率=(完全缓解+基本缓解+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1治疗前后血压及肾功能比较 治疗前，两组间SBP、DBP、SCr和GFR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组间SBP和DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)，但研究组SCr低于对照组，GFR高于对照组(P<0.05)。两组治疗后SBP和DBP均较治疗前下降(P<0.05)；对照组治疗后SCr较治疗前上升，GFR较治疗前下降(P<0.05)；但研究组治疗后SCr和GFR与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者治疗前后血压及肾功能比较

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；SBP为收缩压，DBP为舒张压，SCr为血肌酐，GER为肾小球滤过率；与治疗前比较，aP<0.05

2.2治疗前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比较 治疗前，两组间TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TGF-β1、TIMP-1较治疗前降低，MMP-9较治疗前升高，且研究组降低和升高程度均明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者治疗前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平的比较

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；TGF-β1为转化生长因子-β1，MMP-9为基质金属蛋白酶-9，TIMP-1为金属蛋白酶组织抑制剂-1；与治疗前比较，aP<0.05

2.3临床疗效的比较 研究组临床总有效率明显高于对照组(χ2=5.489，P=0.019)。见表3。

表3 两组慢性肾小球肾炎合并高血压患者临床疗效比较[例(%)]

注：对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗；研究组给予缬沙坦320 mg/d治疗；与对照组比较，aP<0.05

2.4不良反应比较 对照组发生恶心呕吐4例、腹胀腹泻2例，不良反应发生率为9.38%；对照组发生恶心呕吐6例、腹胀腹泻3例，不良反应发生率为14.06%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.680，P=0.410)。两组的不良反应发生率较低，在停药后不良反应均自行消失，且无其他严重不良反应发生。

3 讨论

曾有研究报道，有近80%的CGN患者合并高血压，且高血压是慢性肾脏疾病发展成为终末期肾脏疾病的独立危险因素[11-12]。除此之外，有学者认为在CGN的疾病进展中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的升高也起着至关重要的作用[13]。由此可见，控制血压，阻止高血压病情进一步发展是治疗CGN的重要目标之一，而ARB也是临床上治疗CGN合并高血压的主要药物[14]。

相关药理学研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统可被ARB阻断，从而降低活性，减轻对肾脏的损伤[15-16]。目前，临床上应用较为广泛的ARB类药物为缬沙坦，可一定程度上缓解肾功能衰竭，且具有耐受性高、临床疗效显著及安全性较好等临床特点[17-18]。本研究结果显示，采用缬沙坦320 mg/d治疗后，CGN合并高血压患者的SCr和GFR未发生明显变化，且患者TGF-β1和TIMP-1降低明显，MMP-9显著升高。但采用缬沙坦160 mg/d治疗后，CGN合并高血压患者的SCr升高明显，GFR显著下降。由此可见，除肾功能本身原因外，TGF-β1、MMP-9和TIMP-1与CGN合并高血压患者的疾病进展有着密切联系，且高剂量缬沙坦治疗更为显著，符合既往研究结果[19-20]。除此之外，研究组临床总有效率明显高于对照组，与既往研究结果一致[21]。缬沙坦具有较高的选择性，与血管紧张素Ⅱ1型受体的结合物存在竞争作用，从而阻碍血管紧张素Ⅱ的生物学效应，进一步抑制肾脏血管的收缩，从而达到降低体循环和肾小球内高压的效果[22-25]。且除此之外，还有研究提出，相关炎性反应在CGN合并高血压患者疾病的发展过程中也存在一定的生理作用[26]。而本组研究中的TGF-β1属于巨噬细胞的分泌产物，有促进肾间质纤维化的作用，且可释放内皮素及血小板活化因子，通过影响肾小球血流动力学，对肾小管造成损伤，降低肾小球滤过率[27]。MMP-9可调节细胞外基质，TIMP-1是参与肾小球硬化及间质纤维化的主要降解酶，对MMP-9具有一定的抑制作用。而本组研究中研究组的TGF-β1和TIMP-1降低明显，而MMP-9升高明显，由此可见，高剂量缬沙坦治疗合并高血压CGN患者的临床效果更为显著。且本研究结果还显示，研究组的不良反应发生率与对照组比较无差异，且无严重不良反应发生，表明高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压的安全性较高。

综上所述，高剂量缬沙坦治疗CGN合并高血压患者的临床效果显著，可能与降低TGF-β1和TIMP-1水平、升高MMP-9水平有关，且具有一定的安全性。但本组研究所选样本含量过小及研究时间过短，尚存在不足之处，可加大样本含量和延长研究时间进一步深入研究。

[参考文献]

[1] Kei A, Liberopoulos E, Elisaf M. Effect of nebivolol or nebivolol/hydrochlorothiazide plus atorvastatin on glycemic profile in patients with hypertension and dyslipidemia[J].Atherosclerosis, 2015,241(1):e127.

[2] 魏锦曦,刘镇江,张超,等.不同剂量缬沙坦对慢性肾炎合并高血压的疗效及安全性[J].医学临床研究,2016,33(12):2351-2354.

[3] 刁金囡,吴燕,朱辟疆,等.新肾炎康颗粒对慢性肾炎患者尿IL-6、TGF-β1、MMP-9及TIMP-1的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2015,16(10):889-891.

[4] 陈橙,孙长贵.贝那普利与缬沙坦联合治疗肾性高血压的临床疗效及对肾功能的影响[J].心血管康复医学杂志,2016,25(5):504-507.

[5] 杨群菲,项伟忠.缬沙坦治疗原发性高血压的疗效及对患者体液免疫功能的影响[J].中国药物与临床,2015,15(1):73-75.

[6] 李晓宁,王向荣.复方石韦颗粒联合缬沙坦和前列地尔治疗慢性肾小球肾炎的临床研究[J].现代药物与临床,2016,31(10):1628-1631.

[7] 黄琳竣,冯胜刚,李光明,等.四川省南充市东南社区45岁以上居民高血压流行病学调查[J].西部医学,2017,29(3):335-338.

[8] 刘雪峰,张睿.肾炎康复片联合金天格胶囊对糖尿病肾病患者维生素D-FGF23-Klotho内分泌轴及骨代谢的影响[J].解放军医药杂志,2016,28(12):32-36.

[9] 李青,安娜,林岩,等.高剂量缬沙坦用于慢性肾脏病肾性血压控制的疗效研究[J].中国慢性病预防与控制,2015,23(9):700-701.

[10] 张丽娥,张岁龙,魏凤英,等.缬沙坦联合氨氯地平治疗高血压伴左心肥厚的疗效及对心功能的影响[J].现代生物医学进展,2016,16(9):1684-1686,1720.

[11] 陈鹏.缬沙坦联合阿托伐他汀对高血压合并阵发性房颤的疗效观察和对患者高敏C反应蛋白的影响[J].临床内科杂志,2015,32(2):124-126.

[12] 华小黎,赵瑛,伍三兰,等.缬沙坦与卡托普利治疗原发性高血压和慢性心力衰竭临床疗效比较的Meta分析[J].中国药师,2016,19(1):84-88,99.

[13] Kim H J, Han S J, Kim D J,etal. Effects of valsartan and amlodipine on oxidative stress in type 2 diabetic patients with hypertension: a randomized, multicenter study[J].Korean J Intern Med, 2017,32(3):497-504.

[14] 徐丹,周大燕,屈宗杰,等.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂剂量对高龄高血压合并慢性肾脏病3期患者的疗效及安全性的影响[J].中国医院药学杂志,2017,37(1):62-64,72.

[15] 万世希,吕政兵,陈晓平,等.原发性高血压患者肾小管间质损伤与肾小球损伤的关系[J].西部医学,2017,29(3):351-354,358.

[16] 王宗谦,陈望,闵睿.血管紧张素阻断剂和钙离子拮抗剂对肾脏的保护作用[J].武警后勤学院学报:医学版,2012,21(12):949-951,954.

[17] 汪晶华,杨洁,刘宇,等.伴有高血压的IgA肾病临床表现、病理特点及高血压发生的影响因素分析[J].解放军医药杂志,2016,28(10):73-76.

[18] 杨静,李钰兰.缬沙坦氨氯地平片联合阿托伐他汀钙片治疗高血压伴高血脂的临床效果及其对血管与心肌的保护作用[J].中国慢性病预防与控制,2017,25(3):224-226.

[19] 杨翠兵.胺碘酮联合缬沙坦治疗高血压并阵发性心房颤动患者的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志,2016,24(12):134-135.

[20] 范佛远.探讨不同剂量缬沙坦治疗慢性肾小球肾炎合并高血压的临床疗效[J].中国医药科学,2015,(21):110-112.

[21] 李治成,刘芳,张芮,等.缬沙坦联合肾炎康复片治疗女性肾小球肾炎蛋白尿的疗效观察[J].现代生物医学进展,2016,16(34):6648-6651.

[22] 蒙涛,马树人,谷阳,等.缬沙坦对冠心病合并高血压患者血浆线粒体转录因子A的影响及临床治疗效果[J].岭南心血管病杂志,2016,22(6):687-690.

[23] Morimoto T, Katanasaka Y, Sunagawa Y,etal. Effects of statins on left ventricular diastolic function in patients with dyslipidemia and diastolic dysfunction (stat-LVDF study)[J].Biol Pharm Bull, 2015,38(9):1404-1409.

[24] 陈旸,李刚,贺涛,等.缬沙坦/氨氯地平复方制剂降压治疗对中重度高血压患者颈动脉硬化的影响[J].中华高血压杂志,2015,23(6):579-581.

[25] 肖暖,唐路宁,陈亚青,等.硝苯地平控释片与缬沙坦对老年高血压病的疗效比较及对肾功能的改善作用[J].中国医药,2012,7(4):389-391.

[26] 杨红梅,马瑞婷,黄慧.H型高血压患者临床特点与影响的相关因素分析[J].西部医学,2015,27(10):1485-1487.

[27] 张朝阳,欧有权,罗润嫦,等.氨氯地平和缬沙坦对高血压伴尿蛋白患者肾脏保护作用的对比观察[J].河北医药,2015,37(3):382-384.