丁 文 黄小英 宣云岗

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种临床常见的肠功能紊乱性疾病，以腹痛、排便习惯和（或）大便性状改变等症状为主要表现，但无肠道器质性病变[1]。流行病学调查显示，欧美国家IBS发病率约10～15%[2]，我国IBS发病率约为6.5%，呈逐年增高趋势，发病高峰年龄为30～59岁[3]。依据罗马Ⅲ标准，IBS分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBSC）、腹泻便秘交替型（IBS-M）、未分型（IBS-U）4个亚型。IBS-D是最为多见的亚型，约占40%～45%，但临床上尚无特效疗法[4]。IBS严重降低患者的生活质量，且明显增加医药成本[5]。本研究观察补中益气丸治疗IBS-D其临床疗效，检测患者外周血NOD样受体-3（Nod-like receptor pyrin domain 3，NLRP3） 炎性小体及其下游炎症因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）的表达水平，探讨其可能的作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月—2016年12月我院诊治的IBS-D脾胃虚弱证患者80例，采用随机数字表法分为对照组40例，男23例，女17例，年龄20～62岁，平均（38.5±8.6）岁；平均病程（6.6±2.5）个月。观察组 40例，男 24例，女 16例，年龄 18～61岁，平均（37.3±9.5）岁；平均病程（6.7±2.8）个月。两组患者性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合IBS-D罗马Ⅲ诊断标准[6]；符合中医脾胃虚弱证诊断标准[7]；知情同意。排除标准：近1个月曾用胃肠动力药物、解痉药物、胃肠微生态药物等相关药物；合并肠道器质性病变，包括炎症性肠病、结肠息肉、结肠癌等；合并心、肺、肝等其他系统严重疾病；妊娠及哺乳期妇女；药物过敏者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予马来酸曲美布汀片，1次0.1g，1天3次。观察组给予补中益气丸，1次6g，1天3次。两组患者均给予饮食及生活方式的调节，包括戒烟限酒，减少高脂饮食，避免生冷刺激，规律作息，劳逸结合等。疗程均为4周。

2.2 观察指标 所有患者均于治疗前、后清晨空腹情况下，抽取外周静脉血5mL，离心后取上层血浆，于-70℃冰箱冻存待检。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测NLRP3（试剂盒购于武汉优尔生科技股份有限公司）、IL-1β和IL-18（试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司）的表达情况，具体操作步骤严格按照说明书执行。

2.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准[8]显效：腹部不适、腹胀、腹痛等症状消失，排便次数1～2次/天，大便可成形；有效：腹部不适、腹胀、腹痛等症状明显缓解，排便次数≥3次/天，大便不成形；无效：腹部不适、腹胀、腹痛等症状无明显缓解，排便次数无明显减少，大便不成形。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

3.2 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率明显优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组腹泻型肠易激综合征脾胃虚弱证患者临床疗效比较（%）

3.3 两组患者外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平比较 治疗后，两组患者外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），观察组外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平降低较对照组更显著（P＜0.05），见表 2。

表2 两组脾胃虚弱证腹泻型肠易激综合征患者血NLRP3、IL-1β、IL-18 水平比较（pg/mL，±s）

表2 两组脾胃虚弱证腹泻型肠易激综合征患者血NLRP3、IL-1β、IL-18 水平比较（pg/mL，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；NLRP3：NOD 样受体-3；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-18：白细胞介素-18

组别观察组例数40对照组40治疗前治疗后治疗前治疗后NLRP3 106.14±12.57 72.58±10.24*△106.17±12.49 91.56±10.34*IL-1β 65.42±10.03 33.75±8.49*△65.38±10.04 51.26±8.72*IL-18 123.26±26.35 81.75±10.43*△123.28±26.47 101.62±20.35*

3.4 两组患者不良反应比较 在治疗期间，两组患者均未出现明显的不良反应。

4 讨论

IBS发病机制尚未完全阐明，研究[9-10]显示，IBSD患者存在促炎因子与抑炎因子的失平衡，提示炎症因子可能在IBS发病过程中发挥重要作用。IBS患者肠道黏膜中促炎细胞浸润明显增加[11]。而且，IBS患者肠黏膜神经节周围肥大细胞的浸润和炎性介质的释放可能是导致其腹痛的重要原因[12]。IBS-D患者血清IL-1β、IL-18表达量明显增加[13]。

NLRP3炎症小体能促进天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）-1 活化，进一步促进 IL-1β、IL-18的成熟及释放，实现调控免疫和炎症反应的生物功能[14]。IL-1β能促使中性细胞、巨噬细胞活化和脱丸，使上皮细胞及内皮细胞的通透性增加，加重肠黏膜炎症，减弱肠屏障功能，诱发肠道细菌移位[15]。IL-18属于炎症前细胞因子，可诱导IL-1和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）产生、促进辅助性T细胞（helper T cell 1，Th1）细胞产生γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）、上调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和多种趋化因子的表达等多项生物学功能[16-17]。

马来酸曲美布汀是一种调节全消化道动力的药物，并有双向调节功能，最终使消化道的异常运动恢复正常。马来酸曲美布汀对消化道平滑肌上的神经受体同样具有双向调节作用，其兴奋作用通过与肾上腺素能神经受体结合，抑制去甲肾上腺素释放，增加消化道运动的节律；其抑制作用通过与胆碱能受体结合，抑制乙酰胆碱释放，进而抑制消化道平滑肌收缩[18]。另外，马来酸曲美布汀可与消化道神经丛上的阿片受体结合，减少周围有害刺激对中枢的作用，进而减轻腹痛症状[19]。马来酸曲美布汀是治疗肠易激综合征症状的常用药物之一，但其单独使用时的临床效果却不尽如人意[20]。

IBS-D 属于中医“泄泻”、“郁证”、“腹痛”等病症范畴，其病机脾胃虚弱、肝气郁滞、脾胃失运化，水湿内生，通降不利[21]。补中益气丸由人参、黄芪、白术、当归、陈皮、升麻、柴胡、炙甘草构成，益气和升阳药物结合，有补益中气，升阳举陷之功效。本研究显示，观察组总有效率明显优于对照组，提示补中益气丸治疗IBS-D具有良好的临床疗效，且无药物不良反应。治疗后观察组外周血NLRP3、IL-1β、IL-18降低较对照组更显著（P＜0.05），提示补中益气丸的作用机制可能与下调NLRP3炎症小体及其下游炎症因子的表达有关。

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