丁 璐，王金保，底 妍，吕英冰，张在旺

肠道是体内最大的储菌库和内毒素库[1]，当受到手术刺激时，肠道黏膜受损，产生各种活性因子，激活炎症细胞，释放炎性介质，可引起一系列炎症反应[2]。因此，抑制肠道手术炎症反应，可延长生存时间。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感神经、抑制应激反应作用，且无明显呼吸抑制，作为全麻辅助用药广泛应用于临床[3]。文献报道，右美托咪定可通过抑制炎性因子的释放，减轻细胞凋亡，降低败血症发生率[4-5]；但是否对肠道手术患者的炎症反应有抑制作用尚未定论。本研究拟评价右美托咪定对肠道手术炎症反应的抑制作用，为此类手术患者麻醉期间用药提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月—2017年5月就诊于承德医学院择期行肠道手术的患者60例为研究对象。纳入标准：年龄20～65岁；体重指数(BMI)19～29 kg/m2；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级；无长期服用镇静镇痛类药物史；无化疗或放疗史；无严重心血管、内分泌和免疫性疾病；无精神病病史和药物过敏史，无输血史；患者及家属对本研究知情并签署同意书。排除标准：妊娠或哺乳期妇女；在外院治疗后转入我院者。按麻醉用药方法分为对照组和观察组，每组30例。观察组男20例，女10例；年龄31～55(44.45±15.67)岁；BMI 19.5～27.9(24.56±4.33)kg/m2；结肠癌13例，直肠癌11例，肠梗阻4例，肠穿孔2例；ASA分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级20例。对照组男21例，女9例；年龄32～56(45.67±15.33)岁；BMI 19.9～28.2(25.45±5.33)kg/m2；结肠癌14例，直肠癌12例，肠梗阻3例，肠穿孔1例；ASA分级：Ⅰ级9例，Ⅱ级21例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准。

1.2麻醉方法 两组术前6 h禁食，3 h禁水；入手术室后均行心电图、血氧饱和度、心率、无创血压和脑电双频谱指数(BIS)及有创动脉测压监测。观察组麻醉诱导前10 min静脉输注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：170826BP)1 g/kg[6]，后以0.4 g/kg·h静脉输注至术毕；对照组给予等容量生理盐水。两组给药10 min后均行麻醉诱导：咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字：H20031071)0.05 mg/kg、丙泊酚(B.Braun Melsungen AG，注册证号：17044033)1.0～2.0 mg/kg、顺式阿曲库铵(上海东英药业有限公司，国药准字：H20060927)0.10～0.15 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20036899)0.3～0.4 μg/kg静脉注射；经口气管插管术后行机械通气后，以瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20030197)0.1～0.2 μg/kg·min，丙泊酚3～5 mg/kg·h静脉滴注行麻醉维持，间断应用肌肉松弛药物，维持BIS值在45～55；并按心率、血压等指标的变化对用药剂量实时调整，维持生命体征平稳[7]。

1.3观察指标 ①两组不同时间点的心率、平均动脉压(MAP)和BIS值；②两组呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动发生率；③两组不同时间点血清炎症因子浓度。

1.4检测方法 ①两组分别于给药前(T0)、泵入右美托咪定10 min后(T1)、手术开始即刻(T2)、手术开始后30 min(T3)和手术结束即刻(T 4)时记录心率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和BIS值。计算公式MAP=1/3(SBP-DBP)+DBP。BIS值[8]评分：总分为100分，清醒状态81～100分，轻中度镇静61～80分，中重度镇静41～60分，抑制≤40分。②于手术结束后记录两组呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动发生情况。③两组分别于T0、T1、T2、T3、T4时抽取左桡动脉血2 ml，采用ELISA法测定血清白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度[9]，比浊法检测血清C反应蛋白(CRP )浓度[10]，流式细胞法检测CD11b浓度[9]，试剂盒购自石家庄市裕华区华瑞实验用品公司。

2 结果

2.1两组不同时间点心率、MAP和BIS值比较 观察组T1时心率低于T0时(P<0.05)，对照组T2～T4时心率高于T0时(P<0.05)，且观察组T1～T4时心率均低于对照组(P<0.05)。两组T2～T4时MAP低于T0时(P<0.05)，观察组T2～T4时MAP低于对照组(P<0.05)；观察组T1时BIS值低于T0时(P<0.05)，两组T2～T4时BIS值低于T0时(P<0.05)，且观察组T2～T4时BIS值低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动发生率比较 观察组呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动的发生率均低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组不同时间点血清炎症因子浓度比较 两组T2～4时IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、CRP、CD11b与T0时比较升高(P<0.05)；观察组T2～4时的IL-6、IL-8、TNF-α、CRP和CD11b与对照组比较降低(P<0.05)，IL-10较对照组升高(P<0.05)。见表3。

3 讨论

人体在创伤、麻醉、低血压、缺血再灌注、严重感染等应激状态下，可使肠黏膜受损、萎缩及屏障功能下降；肠道内细菌、内毒素经受损肠黏膜侵入肠道外组织，导致菌血症或内毒素血症[11]。肠黏膜损伤也可引起肠道菌群紊乱，导致细菌和内毒素进入血液循环，引发多器官功能障碍综合征和衰竭[12-13]。因此，围术期抑制肠道手术患者的炎症反应为临床研究的热点和难点。

表1 两组肠道手术不同时间点平均动脉压、心率和脑电双频指数比较

注：观察组给予右美托咪定，对照组给予等容量生理盐水；T0为给药前，T1为泵入右美托咪定10 min后，T2为手术开始即刻，T3为手术开始后30 min，T 4为手术结束即刻；与本组T0比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表2 两组肠道手术呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动发生率比较

注：观察组给予右美托咪定，对照组给予等容量生理盐水

右美托咪定的消除半衰期为2 h，分布半衰期为6 min，起效时间大约15 min，其较短的分布半衰期使其成为一种理想的静脉用药[14]。本研究根据其药代动力学特点选取了标本采集时间。右美托咪定对血流动力学作用与剂量、给药速度存在正相关，快速予以负荷剂量(1 g/kg)则可引起血压短暂性升高，反射性降低心率[15]。右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体(ADRAR)激动剂，用药初期可激动血管平滑肌上的该受体而收缩血管，升高血压；继而激动交感神经末梢突触前膜的该受体，降低交感神经活性，抑制去甲肾上腺素(NE)释放，减慢心率，减轻手术应激反应对血压和心率的影响，确保血流动力学稳定[16]。右美托咪定还可通过脊髓后角突触前膜ADRAR，促使细胞膜超极化，抑制疼痛信号向大脑中枢神经系统传导，发挥较强的镇痛作用，减轻应激反应，有利于血流动力学稳定[17]。本研究结果显示，观察组术中心率和MAP明显低于对照组，且波动幅度小，说明术前给予右美托咪定可以稳定肠道手术患者的血流动力学，取得较好麻醉效果。

表3 两组肠道手术不同时间点血清炎症因子浓度比较

注：观察组给予右美托咪定，对照组给予等容量生理盐水；T0为给药前，T1为泵入右美托咪定10 min后，T2为手术开始即刻，T3为手术开始后30 min，T 4为手术结束即刻；IL-6为白细胞介素-6，IL-8为白细胞介素-8，IL-10为白细胞介素-10，CRP为C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子-α；与本组T0比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

右美托咪定通过结合中枢、外周和自主神经系统中发现的G-蛋白偶联的ADRAR，在全身各种重要器官和血管中发挥作用[18]。ADRAR有3种亚型：α2A，α2B和α2C。右美托咪定镇静作用的部位是蓝斑，由NE神经元超极化介导，从而抑制NE释放及抑制髓样NE途径的活性[19]。镇痛作用主要通过α2C和α2A受体介导，通过抑制促进伤害性传递物质即P物质和谷氨酸的释放和脊髓中间神经元的超极化作用，这些物质存在于第二层浅层背角的神经元中[20]。右美托咪定通过镇静和镇痛作用能有效维持静脉麻醉深度。BIS测定是目前评定镇静水平和麻醉深度的重要手段，当BIS在40～60分时能显著降低术中知晓发生，具有较高可信度[21]。本研究结果表明，观察组术中BIS值明显低于对照组，且波动幅度小，说明术前给予右美托咪定可维持稳定麻醉深度，效果满意。

本研究结果显示，观察组呼吸恢复时间、拔管时间和术后躁动的发生率明显低于对照组，与Jiang等研究结果一致[22]，认为右美托咪定的抗交感特性能减轻应激反应，使患者早脱机、早拔管，这对于重症监护具有重要意义

右美托咪定可激动中枢神经及外周的ADRAR，降低交感神经活性及血浆儿茶酚胺浓度，减轻围术期应激反应[23]。本研究结果显示，观察组IL-6、IL-8、TNF-α、CRP和CD11b浓度低于对照组，血清抑炎因子(IL-10)浓度高于对照组，说明术前给予右美托咪定可以抑制肠道手术的炎症反应。

综上所述，麻醉诱导前10 min静脉输注负荷剂量右美托咪定1 g/kg，随后以0.4 g/kg·h速率静脉输注至术毕，对肠道手术患者术中血流动力学影响小，有利于患者术后苏醒，减少其术后躁动，并抑制患者的炎症反应。

[]

[1] 李秋荣.肠屏障损伤与肠源性感染[J].肠外与肠内营养,2017,24(2):65-67.

[2] Hurley J C, Nowak P, Öhrmalm L,etal. Endotoxemia as a Diagnostic Tool for Patients with Suspected Bacteremia Caused by Gram-Negative Organisms: a Meta-Analysis of 4 Decades of Studies[J].J Clin Microbiol, 2015,53(4):1183-1191.

[3] Weerink Mas, Struys Mmrf, Hannivoort L N,etal. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dexmedetomidine[J].Clin Pharmacokinet, 2017,56(8):893-913.

[4] Zeng X, Wang H, Xing X,etal. Dexmedetomidine Protects against Transient Global Cerebral Ischemia/Reperfusion Induced Oxidative Stress and Inflammation in Diabetic Rats[J].PLoS One, 2016,11(3):e0151620.

[5] Li B, Li Y, Tian S,etal. Anti-inflammatory Effects of Perioperative Dexmedetomidine Administered as an Adjunct to General Anesthesia: A Meta-analysis[J]. Sci Rep, 2015,5:123-142.

[6] 吴凡,梁涛,韦玄，等.不同剂量右美托咪定辅助硬膜外麻醉对老年直肠癌患者术后认知功能的影响[J].中国医药,2014,9(3):354-357.

[7] 唐安山.右美托咪定对食管癌根治术中瑞芬太尼复合丙泊酚用量和麻醉效果的影响[J].河北医药,2016,22(9):1446-1449.

[8] 张莉.早期BIS监测对脓毒症相关性脑病的评估价值[J].中国急救医学,2015,35(11):982-985.

[9] 阳毅,蒙炜.肠道屏障功能障碍:治疗急性Stanford A型主动脉夹层全身炎性反应的新靶点[J].成都医学院学报,2016,11(1):1-4.

[10] 王丽,林涵淼,邢珍,等.右美托咪定超前镇痛对体外循环下行心脏瓣膜置换术患者肺炎性反应的影响[J].山东医药,2017,57(28):57-59.

[11] Zhou X, Zhang Z, Li J1,etal. Major contraindication to the endotoxemia activity assay in septic shock patients[J].J Crit Care, 2017,pii: S0883-9441(17):31263-31267.

[12] Krezalek M A,Skowron K B,Guyton K L,etal. The Intestinal Microbiome and Surgical Disease[J].Curr Probl Surg, 2016,53(6):257-293.

[13] 张睿,何桂珍.肠淋巴途径与细菌移位[J].中华消化外科杂志,2011,10(6):479-480.

[14] Smuszkiewicz P, Wiczling P, Ber J,etal. Pharmacokinetics of dexmedetomidine during analgosedation in ICU patients[J]. J Pharmacokinet Pharmacodyn,2017, 45(2):277-284.

[15] 赵立红,尹宁宁,李倩，等.右美托咪定对开颅术后延迟拔管患者应激性激素和血流动力学的影响[J].首都医科大学学报,2015,(6):964-968..

[16] 陈坤明,焦相学.盐酸右美托咪定对老年椎管内麻醉手术患者术中应激反应的影响研究[J].河北医药,2016,38(13):1957-1959.

[17] Vora K S, Baranda U, Shah V R,etal. The effects of dexmedetomidine on attenuation of hemodynamic changes and there effects as adjuvant in anesthesia during laparoscopic surgeries[J].Saudi J Anaesth, 2015,9(4):386-392.

[18] 王平,徐晖.右美托咪定的药物相互作用[J].国际麻醉学与复苏杂志,2016,37(6):551-554,576.

[19] Roosens E, Mulier J P, Heylens G,etal. The use of dexmedetomidine in extreme agitation[J].Tijdschr Psychiatr, 2017,59(9):554-558.

[20] Bisui B, Samanta S, Ghoshmaulik S,etal. Effect of Locally Administered Dexmedetomidine as Adjuvant to Levobupivacaine in Supraclavicular Brachial Plexus Block: Double-blind Controlled Study[J].Anesth Essays Res, 2017,11(4):981-986.

[21] Frost E A. Differential diagnosis of delayed awakening from general anesthesia: a review[J]. Middle East J Anaesthesiol, 2014,22(6):537-548.

[22] Jiang L, Hu M, Lu Y,etal. The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: A meta-analysis[J].J Clin Anesth, 2017,40:25-32.

[23] Farghaly H S, Mahmoud A M, Abdel-Sater K A. Effect of dexmedetomidine and cold stress in a rat model of neuropathic pain: Role of interleukin-6 and tumor necrosis factor-α[J]. Eur J Pharmacol, 2016,776:139-145.