王蒙琴，金树琦，张柱，马俊彪，宋俊挺，马莉

（包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014010）

心力衰竭（以下简称心衰）是各种心血管疾病发展的终末阶段，心衰的病理生理机制为心室重构[1]。胰岛素抵抗及炎症反应可影响左室收缩功能，促进心室重塑，使心功能进一步恶化[2-4]。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）作为心衰定量指标广泛用于临床，但其影响因素较多。血清趋化素是新近发现的脂肪因子，患者血清趋化素水平与心衰发生、发展相关[5]，但未见其与心室重构相关性的报导，本研究拟检测心衰患者血清趋化素表达水平，探讨其与心衰左室重构的相关性及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月-2016年5月在包头医学院第一附属医院诊断为慢性心衰的患者60例，均符合Framingham心衰诊断标准[6]。其中，男性32例，女性28例；年龄55～84岁，平均（67.30±7.10）岁；包括高血压性心脏病31例，缺血性心肌病24例，扩张性心肌病5例，其中心功能Ⅱ级16例，Ⅲ级26例，Ⅳ级18例。同时以年龄、性别和有无糖尿病病史按1∶1匹配，选择心功能正常的住院患者60例作为对照组。所有观察对象对实验方案知情同意，且经本院伦理道德委员会批准。

1.1.1 Framingham心衰诊断标准①主要标准：阵发性夜间呼吸困难，颈静脉怒张，肺部啰音，心脏扩大，急性肺水肿，第三心音奔马律，静脉压增高（＞16cm H2O）。②次要标准：踝部水肿，夜间咳嗽，活动后呼吸困难，肝肿大，胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3，心动过速（＞120次/min）。③符合2项主要标准，或符合1项主要标准及2项次要标准者可明确诊断。

1.1.2 纳入标准应用超声测量左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%。

1.1.3 排除标准急性冠状动脉综合征、急性心肌炎、急性心包炎、瓣膜性心脏病、肺栓塞、急性脑梗死、恶性肿瘤、急慢性感染、妊娠、甲状腺功能亢进症，以及严重肝、肾疾病等。

1.2 方法

1.2.1 生化指标患者入院后详细询问病史，计算体表面积，评价心功能。次日空腹抽血送医院检验科检测三酰甘油（Triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹葡萄糖（fasting bloodglucose，FBG）等生化指标。

1.2.2 趋化素的测定取患者外周静脉血3 ml置于普通试管中，3 000 r/min离心5min分离血清，于-80℃保存待用，集中检测。使用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清趋化素浓度。人趋化素ELISA试剂盒购自武汉新启迪生物科技有限公司。

1.2.3 超声心动图检查采用荷兰Philips公司生产的IE33彩色超声诊断仪，探头频率1.3～4.2 MHz。患者左侧卧位，于胸骨旁左室长轴切面，获取清晰二维超声图像，测量左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），在二尖瓣腱索水平获取左室M型曲线，M型超声心动图测量LVEDd和左室收缩末直径（left ventricular end systolic dimension ，LVESd），软件包自动计算出左室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、收缩末期容积（left ventricle end systolic volume，LVESV）及LVEF；同时测量左房内径（left atrial diameter，LAD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）及左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT），上述测量取3个不同的心动周期取其平均值，由经验丰富的专科医生操作。按Devereux校正公式[7]计算左心室质量（left ventricular mass，LVM），LVM（g） ＝ 0.8×1.04[（IVST+LVPWT+LVEDd）3-（LVEDd）3]+0.6。左室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）（g/m2）=LVM/体表面积。体表面积（body surface area，BSA）=0.06×身高+0.013×体重-0.153。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，方差分析的两两比较用SNK-q检验，相关性分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

两组患者年龄、体重指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG及Scr比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者LVEF比较，差异有统计学意义（P＜0.05），心衰组低于对照组。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 （n =60，±s）

表1 两组患者一般资料比较 （n =60，±s）

组别 年龄/岁 BMI/（kg/m2） SBP/mmHg DBP/mmHg TC/（mmol/L） TG/（mmol/L）心衰组 67.304±7.103 23.203±3.092 131.892±28.383 88.332±20.303 4.422±1.101 1.582±0.873对照组 67.412±7.761 24.761±2.862 128.411±16.351 75.784±8.453 4.694±1.263 1.642±0.853 t值 0.068 3.439 0.701 4.763 1.071 0.324 P值 0.946 0.083 0.487 0.086 0.289 0.747组别 LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） FBG/（mmol/L） Scr/（umol/L） LVEF/%心衰组 2.181±0.923 1.043±0.252 5.791±3.083 93.011±30.712 39.372±10.762对照组 3.052±1.181 1.262±0.311 5.482±1.212 74.242±17.223 64.521±6.353 t值 2.933 3.108 0.615 3.634 13.272 P值 0.096 0.091 0.542 0.081 0.003

2.2 两组血清趋化素水平和左室重构指标比较

两组血清趋化素表达水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），心衰组升高。两组患者LAD、LVEDd、LVM、LVMI比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），心衰组较高；两组患者LVPWT、IVST比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组血清趋化素水平和左室重构指标比较 （n =60，±s）

表2 两组血清趋化素水平和左室重构指标比较 （n =60，±s）

组别 趋化素/（ng/ml） LAD/mm LVEDd/mm LVPWT/mm IVST/mm LVM/g LVMI/（g/m2）心衰组 225.671±54.842 41.152±6.891 55.331±10.531 9.353±1.734 9.163±1.972 246.622±84.131 148.853±48.502对照组 91.542±48.291 33.933±4.762 48.223±4.772 8.441±0.702 8.592±1.123 172.952±29.761 100.222±17.233 t值 2.887 2.782 4.760 0.288 0.149 3.736 3.176 P值 0.030 0.032 0.008 0.782 0.886 0.009 0.036

2.3 血清趋化素表达水平与心衰程度的相关性

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能患者血清趋化素表达水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较经SNK-q检验，心功能Ⅳ级患者血清趋化素表达水平较Ⅱ、Ⅲ级患者升高（P＜0.05），心功能Ⅲ级患者血清趋化素表达水平较Ⅱ级患者升高（P＜0.05）。见表3。

表3 不同等级心衰患者血清趋化素表达水平比较（ng/ml，±s）

表3 不同等级心衰患者血清趋化素表达水平比较（ng/ml，±s）

注：1）与Ⅲ级比较，P＜0.05；2）与Ⅱ级比较，P＜0.05

心功能等级 例数 趋化素表达量Ⅱ级组 16 184.273±22.2321）Ⅲ级 26 230.652±33.4312）Ⅳ级 18 279.682±41.34111）2）F值 46.878 P值 0.000

2.4 血清趋化素表达水平与左室重构的相关性

心衰患者血清趋化素表达水平与LVEDd、LVM、LVMI呈正相关（r=0.415、0.458和0.401，P=0.020、0.013和0.022）；血清趋化素表达水平与LVEF呈负相关（r=-0.455，P=0.021）。

3 讨论

近年来脂肪因子与慢性心衰的关系备受关注。抵抗素、脂联素、内脂素、瘦素、网膜素等参与慢性心衰的发生、发展，但相关机制仍在研究。血清趋化素是2003年发现的一种新型脂肪因子，是一种免疫调节因子，主要由脂肪组织[8]和皮肤[9]分泌，可被一系列与炎症相关的蛋白酶处理，激活CMKLR1，并且可诱导自然杀伤细胞、巨噬细胞、未成熟的树突状细胞的趋化现象。趋化素参与免疫炎症反应，具有促炎和抗炎双重作用，趋化素能够刺激树突状细胞释放促炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α。但有多项研究表明，趋化素可通过趋化素/CMKLR1通路发挥抗炎作用[10]。此后研究发现，趋化素还可促进脂肪细胞的成熟与分化，影响胰岛素的敏感性，促进胰岛素抵抗[11]。此外，还有研究显示，趋化素能促进新生血管形成，与血管内皮细胞的增殖、迁移有关，是心血管疾病产生的基础[12]。

本研究结果表明，慢性心衰患者血清趋化素水平高于对照组，且随着心衰严重程度的增加，血清趋化素水平升高，与杨崇哲等[5]的研究结果一致。有研究发现，心衰患者存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症[2]。且胰岛素抵抗会引起胰岛素介导的糖利用障碍，导致心衰进一步加重[3]。目前观点认为，心衰还与炎症反应有关，心衰时多种炎症细胞因子水平升高，影响心衰的发生、发展[4]。研究发现，趋化素与胰岛素抵抗及免疫炎症反应密切相关，且能与众多内分泌因子如TNF-α、脂联素等相互影响，可能作为心衰患者紊乱的内分泌激素中的一员，与心衰及心室重构存在某种联系。相关性分析结果显示，血清趋化素表达水平与LVMI呈正相关，与LVEF呈负相关，提示趋化素与心衰左室重构相关，可能参与左室重构的发生、发展。国外一项研究检测小鼠各脏器趋化素基因的表达水平，证实在小鼠的心肌组织中趋化素mRNA存在一定的表达[13]。最近一项研究也发现，趋化素在正常生理状态的心脏组织及心脏成纤维细胞、心肌细胞存在不同水平（mRNA及蛋白）的表达[14]。心脏成纤维细胞作为心肌组织中占绝大多数的非心肌细胞，参与心室重构心肌纤维化的整个过程，表明趋化素参与心室重构的发生、发展，但其具体机制仍待进一步研究。

综上所述，慢性心衰患者血清趋化素水平升高，且与LVMI呈正相关，与LVEF呈负相关，提示趋化素与左室重构相关，可能参与左室重构的发生、发展。趋化素可作为一个新的心衰标志物，协同BNP用来评估心衰的程度，增加评估心衰的敏感性，判断心衰的预后，对其进行干预可能有助于心衰的治疗。但是，趋化素在心衰的病情发展过程中具体发挥何种作用，以及通过何种通路发挥作用，仍有待进一步研究。

参 考 文 献：

[1]COLUCCI W S.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J].Am J Cardiol, 1997, 80(11A):151-251.

[2]FUJII S.Insulin resistance and heart failure:underlying molecular mechanisms and potential pharmacological solutions[J].J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 62(4):379-380.

[3]van de WEIJER T, SCHRAUWEN-HINDERLING V B, SCHRAUWEN P.Lipotoxicity in type 2 diabetic cardiomyopathy[J].Cardiovasc Res, 2011, 92:10-18.

[4]ASKEVOLD E T, GULLESTAD L, DAHL C P, et al.Interleukin-6 signaling, soluble glycoprotein 130, and inflammation in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep, 2014, 11(2):146-155.

[5]杨崇哲, 刘丰, 王妍, 等.慢性心功能不全患者血浆Chemerin变化及临床意义[J].中外医学研究, 2013, 11(22):1-4.

[6]MCKEE P A, CASTELLI W P, MCNAMARA P M, et al.The natural history of congest Ⅳ heart failure:the framingham study[J].N Engl J Med, 1971, 285(26):1441-1446.

[7]DEVEREUX R B, ALONSO D R, LUTAS E M, et al.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol, 1986, 57(6):450-458.

[8]GORALSKI K B, MCCARTHY T C, HANNIMAN E A, et al.Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].J Biol Chem, 2007, 282(38):28175-28188.

[9]NAGPAL S, PATEL S, JACOBE H, et al.Tazarotene-induced gene 2 (TIG2), a novel retinoid-respons Ⅳ gene in skin[J].J Invest Dermatol, 1997, 109(1):91-95.

[10]ERNST M C, SINAL C J.Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity[J].Trends Endocrinol Metab, 2010,21(11):660-667.

[11]EMST M C, HAIDL I D, ZUNIGA L A, et al.Disruption of the chemokine-like receptor-1 (CMKLR1) gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance[J].Endocrinology,2012, 153:672-682.

[12]KAUR J, ADYA R, TAN B K, et al.Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells:chemerin induced endothelial angiogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun,2010, 391:1762-1768.

[13]GORALSKI K B, MCCARTHY T C, HANNIMAN E A, et al.Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].J Biol Chem, 2007, 282(38):28175-28188.

[14]尚丹丹.脂肪因子chemerin与充血性心力衰竭的相关性研究[D].广州:广州医学院, 2012.