杨东升 牛剑钊

[摘要] 该文系统地介紹了欧盟和美国对中小制药企业的扶持制度，主要包括经济扶持和免费的法规培训两个方面。欧盟主要由欧洲药品管理局下属的中小微型企业办公室执行，美国则主要由食品药品监督管理局药品评价和研究中心下属的药物信息处，通过小工商业援助项目来实现。除了经济方面的费用优惠，对国内制药企业来说，大量免费的培训和教育课程更是学习欧美制药法规的极其珍贵的信息资源。同时，欧美药品监管当局的对中小制药企业的扶持制度，对建立有中国特色的扶持制度，有效沟通监管机构和制药企业以及促进不同规模药企之间的沟通，节约研发资源，提高审批效率，具有一定参考意义。

[关键词] 扶持制度；欧洲药品管理局；中小微型企业办公室；食品药品监督管理局；小工商业援助项目

[中图分类号] R19 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）04（a）-0068-05

[Abstract] The paper systematically introduces the support system of small and medium pharmaceutical enterprises in Europe and America， mainly including the economic support and free legal training， respectively carried out by small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to European Medicines Agency in the European Union and Drug Information Service affiliated to food and drug administration drug evaluation and study center in America， and realized by the small business assistance project. Besides the favourable economic cost， a large amount of free training and education courses for the pharmaceutical enterprises at home are the precious information resources of learning the pharmaceutical regulations in Europe and America. At the same time， the support system of small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to Drug Regulatory Authority in Europe and America is of a certain reference to establishing the support system with Chinese features， effectively communicating the supervision institutions and pharmaceutical enterprises， promoting the communication between different scales of pharmaceutical enterprises， saving the research and development resources， and improving the examination and approval efficacy.

[Key words] Support system； European Medicines Agency； Small and medium pharmaceutical enterprise office； Food and Drug Administration； Small business assistance project

根据国家食品药品监督管理总局《关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）》[1]的要求：符合国务院规定的小微企业，提出的符合某些情形的创新药注册申请，免收新药注册费和创新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验补充申请注册费。这是我国药监系统首次颁布对中小型制药企业的优惠扶持政策，而在欧盟和美国，除了经济方面的扶持政策之外，更为重要的是还会有免费的技术指导和培训，用于支持中小制药企业的产品开发和研究。这些优惠扶持政策，在欧盟主要由欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）下属的中小微型企业（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）办公室执行[2-3]，而在美国，主要由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）药品评价和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下属的药物信息处（division of drug information，DDI）通过小工商业援助（small business and industry assistance，SBIA）项目来实现[4]。

1 欧盟中小微企业（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）办公室

根据欧盟委员会中小微企业法规（Commission Regulation （EC） No 2049/2005，SME Regulation）[5]的规定，EMA于2005年12月成立了SME办公室[6]，用于满足欧盟（European Union，EU）或欧洲经济区（European Economic Area，EEA）范围内中小微企业在药事法规，经济和行政方面的特殊需求，从而促进其在人用或兽用新药方面的创新和开发。此外，SME办公室还会提供相关的法规培训和信息，以提高中小微企业对药品法规知识的理解能力。

1.1 标准和要求

根据欧盟委员会建议（Commission Recommendation 2003/361/EC）[7]及SME办公室[3]设置的标准，中小微企业应符合以下规定：①企业应在欧盟（European Union，EU）或欧洲经济区（European Economic Area，EEA）领土范围内；②员工少于250人；③年营业额不超过5 000万欧元，或年度资产负债表不超过4 300万欧元。根据企业类型的不同，其合伙公司或关联企业的员工和财务数据也会被部分或全部用于计算。

符合要求的制药企业经资格确认后，就会被收录到中小微企业在线注册库（online SME register）[8]，截至2016年底，已经收录的企业达到了1 810家[9]。

1.2 经济扶持

符合资质的中小微制药企业被确认后，就会在法规，财务以及行政管理方面获得一系列的优惠政策[2]，主要包括：①通过电话，邮件，远程会议以及面谈的方式获得直接的法务指导，以方便找到产品研发或注册方面最为相关的指南或建议；②药品上市前后相关费用的减少或减免，如科学建议（scientific advice），上市许可申请（marketing authorization application，MAA），现场检查，药物警戒等方面的费用；③EMA相关数据库和工具的免费使用权，如临床数据发布指南，药品说明书翻译辅助及编辑工具许可权等。

1.3 法规培训和研习班

相对于上述经济扶持，更为重要的是，符合资质的中小微制药企业还可以得到来自SME办公室组织的技术方面的信息和教育培训，主要包括时事通讯（newsletters）和专题培训（info days and training）[10]。时事通讯是报道与中小微制药企业息息相关的欧盟法规信息的季刊，截至2017年底，已发行41期[11]。SME办公室每年还会举办多场免费的培训会议，主要涉及药品上市许可申请中各方面的法规要求以及官方解读，中小微制药企业可以现场参加或通过远程会议的方式参加，同时这些培训的录像，课件以及其他信息也会在相关网站（详见参考文献中的网址）下载学习，表1是近年来SME办公室组织的部分培训会议的信息汇总。

2 美国小工商业援助（Small Business and Industry Assistance，SBIA） 项目

CDER SBIA通常为小型制药企业联系美国FDA的第一站，可以通过电话（866-405-5367或301-796-6707）和邮件（CDERSBIA@fda.hhs.gov）直接进行沟通[19]。其使命是为了帮助小型制药企业能够在FDA提供的庞大信息库中准确及时地找到所需要的人用药品研发技术信息和法规信息，从而提高法规资源的利用效率；同时通过各种免费的外延服务提高企业对于药品法规的认知和理解能力，加快药品审批进程和效率。与SME办公室职能不同的是，SBIA并不直接承担小型制药企业费用优惠的职能，但却提供了大量免费的教育和培训资源，用于FDA关于人用药品注册和研发方面法规和技术指南的培训。

2.1 标准和要求

以SBIA而言，小型制药企业指的是包含其附属公司在内，所有员工不超过500人的药品企业。附属公司一般指其控制或有能力控制的其他企业，或者两者均被第三方控制或有能力控制[19]。与SME办公室不同的是，SBIA的服务对象包括FDA管理涉及的所有企业，不管是国内的还是国际的。

2.2 经济扶持

美国FDA对于小型制药企业在费用上的优惠政策主要表现为处方药申请者付费法案（prescription drug user fee act，PDUFA）[20]和仿制药申请者付费修正案（generic drug user fee amendments，GDUFA）[21]。根據联邦食品、药品和化妆品法案（federal food， drug， and cosmetic act，FD&C Act）第736（d）节的要求[22]，小型制药企业在首次递交其人用药品上市许可申请时，可减免PDUFA中的申请者费用，详细内容可以参考SBIA于2011年12月19日举办的关于PDUFA的网络研讨会[23]；而对于仿制药申请来说，依据GDUFA的要求，其对小型制药企业的费用优惠主要体现在企业项目年费（annual program fee）的减少上，详细内容可以参考SBIA于2012年10月22日举办的关于GDUFA的网络研讨会[24]。

2.3 法规培训

SBIA项目最大的特点在于通过其外延服务提供了大量免费的教育和培训课程[19]。这些外延服务包括网络研讨会（webinars），年会及讲习班（conferences and workshops），教育系列平台（small business and industry education series），以及时事通讯（CDER SBIA chronicles）4种方式，主要以网络为平台，也可以辅助以各种大型现场会议，致力于FDA在人用药品注册和研发方面相关法规，技术指南和工作程序的培训宣贯。

2.3.1 网络研讨会 SBIA会依据企业的需求，不定期地提供各种议题的网络研讨会，由CDER下属的官员或顾问在网络平台上同各位申请人就感兴趣的议题进行交流，提供官方的解释和现行思考。如FDA在2017年1月份颁布了行业指南文件（guidance for industry）：ANDA申报的参照药品（referencing approved drug products in ANDA submissions， DRAFT GUIDANCE， January 2017）”[25]，CDER就该议题举办了预录的网络研讨会，由其政策顾问Gail Schmerfeld博士对该文件进行了及时的解释和宣讲，所有的录像，课件以及其他信息也会在相关网站[26]供大家随时免费学习。

2.3.2 年会及讲习班 SBIA每年都会举办几次针对小型制药企业的大型年会及专题会议[27]，特别是春秋季的法规教育年会（regulatory education for industry， REdI），可以供国内外的行业人员免费注册学习，一般为期2 d，对于没有能够参加现场培训的人员，也可以从相关网站下载录像，课件以及其他信息学习。

2.3.3 教育系列平台 SBIA教育系列平台是CDER Learn的一部分，主要致力于向小型制药企业提供短期的网络教程，内容涉及法规和技术审核的议题，一般1～3 h即可完成。目前已举办的课程主要有：仿制药申请者付费修正案，企业自认证（self-identification），电子通用技术文件（electronic common technical document， eCTD），新药开发，以及新药化学、生产和质量控制方面的要求等[28]。所有的业界人员都可以在网上免费学习。

2.3.4 时事通讯 时事通讯是SBIA团队人员提供的两月版的通讯刊物[29]，主要致力于向业界提供药品上市申请和管理方面的有用信息，感兴趣的行业人员可以通过电子邮件预订，也可以从网站上免费下载学习。如2016年5月份的时事通讯：FDA接受新兴技术用于局部作用鼻喷剂的生物等效性评价（FDA embraces emerging technology for bioequivalence evaluation of locally acting nasal sprays），详细记录了仿制药糠酸莫米他松（mometasone furoate）喷雾剂在上市申请中使用了新的技术用于生物等效性评价，并被FDA接受和批准的过程[30]。

3 討论

该文介绍和讨论了欧美药品监管当局对于中小制药企业的扶持政策，相对于经济方面的优惠，大量免费的培训和教育课程更是极其重要的宝贵财富和资源。

3.1 信息参考

无论是欧盟的SME办公室，还是美国的SBIA项目，都提供了大量免费的培训和教育课程，不仅可以参加现场或在线学习，也可以通过网络下载后学习，内容涵盖了欧美制药行业的方方面面，不仅是中小企业，对于国内的大型企业和药品监管机构来说，也是重要的信息源和学习窗口，对于及时了解欧美药品监管政策和技术法规，丰富自身的知识，提高研发能力或审评技能，具有重要的信息参考意义。

3.2 行业沟通

国务院于2016年6月6日正式发布的《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号）[31]明确提出：试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员，可以作为药品注册申请人提交药物临床试验申请、药品上市申请；申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。相对于药品生产企业，研发机构或者科研人员无论在规模上，还是经济实力上，都属于小微型企业，但在药品研发和上市中，他们却具有举足轻重的作用。因此，参考欧美药品监管当局的机构设置或职能，建立有中国特色的中小制药企业扶持机构，认为具有以下3方面的桥接作用。

3.2.1 桥接国内大型药企与国外药品监管机构 通过建立有中国特色的中小制药企业扶持机构，可以架起连通国内大型药企与国外药品监管机构的桥梁。利用和推广欧美免费的教育和培训资源，及时向有意致力于国际制药市场开发的国内大型药企提供各种法规援助和信息支持，对提高企业的研发水平和法规意识，更好地与国际接轨，具有重要意义。

3.2.2 桥接国内大型药企与中小药企 对于已经在国际制药市场开发中取得丰富成果的企业来说，其申报经验和奋斗历程都是值得推广的宝贵财富。相应的扶持机构将建立起架通国内大型药企与中小药企的桥梁，及时推广大型制药企业在国际制药市场开发中的经验和教训，对于增强我国药品行业的整体研发实力，提高产品质量和竞争能力，具有重要意义。

3.2.3 桥接国内药监机构与制药企业 在我国加入ICH组织的大背景下，SME办公室和SBIA项目的运作方式和目的，对于药品监管机构也有重要的启发意义。建立有中国特色的中小制药企业扶持机构，同样可以架起国内药监机构与制药企业的桥梁。参考欧美药品监管机构对于行业法规和技术指南的宣贯和传播方式，由相应的扶持机构通过各种媒介，组织法规指南的制定者与使用者之间进行有效的沟通，准确传达各种政策出台的目的意图以及官方的考量重点，有助于合理地规范和引导企业正确开展研发和申报行为，节约研发资源，提高审批效率。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理总局.关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）[EB/OL].[2015-05-27].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120201.html.

[2] EMA. Supporting SMEs [EB/OL]. [2018-01-03]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/regulation/general/general_content_000059.jsp&mid=WC0b01ac05800240cc.

[3] EMA. SME Office - Addressing the needs of small and medium-sized enterprises [EB/OL].[2017-03-28].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2011/03/WC500104237.pdf.

[4] US FDA. CDER Small Business & Industry Assistance （SBIA） [EB/OL].[2017-12-15].https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/default.htm.

[5] EMA. COMMISSION REGULATION （EC） No 2049/2005 of 15 December 2005 laying down， pursuant to Regulation （EC） No 726/2004 of the European Parliament and of the Council， rules regarding the payment of fees to， and the receipt of administrative assistance from， the European Medicines Agency by micro， small and medium-sized enterprises [EB/OL]. [2005-12-15]. http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do&uri=OJ：L：2005：329：0004：0007：EN：PDF.

[6] EMA. User guide for SMEs [EB/OL].[2016-07].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_ procedural_guideline/2009/10/WC500004134.pdf.

[7] EMA. COMMISSION RECOMMENDATION of 6 May 2003 concerning the definition of micro， small and medium-sized enterprises （2003/361/EC） [EB/OL].[2003-05-06].http：//eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/&uri=CELEX：32003 H0361&rid=5.

[8] EMA. SME Register [EB/OL]. [2018-01-01].https：//fmapps.emea.europa.eu/SME/index.php.

[9] EMA. SME Office annual report 2016 [EB/OL].[2017-05-30]. http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2017/05/WC500228737.pdf.

[10] EMA. Engaging with SMEs [EB/OL].[2018-01-03]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/regulation/gen eral/general_content_000063.jsp&mid=WC0b01ac0580024b 9a.

[11] EMA. SME newsletter - issue 41 [EB/OL]. [2017-11].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Newsletter/ 2017/11/WC500237980.pdf.

[12] EMA. Second EMEA Workshop for Micro， Small and Medium-Sized Enterprises （SMEs）， 'Focus on Quality'[EB/OL]. [2008-02-08].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp& curl=pages/news_and_events/events/2009/11/event_detail_000025. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3.

[13] EMA. Workshop for micro， small and medium-sized enterprises （SMEs） - European Medicines Agency regulatory support pre- and post-authorisation [EB/OL].[2013-04-26]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/news_ and_events/events/2013/03/event_detail_000712.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3.

[14] EMA. SME workshop for micro， small and medium-sized enterprises： Focus on quality for medicines containing chemical entities[EB/OL]. [2014-04-04]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp—curl=pages/news_and_events/events/ 2014/02/event_detail_000875.jsp&mid=WC0b01ac05800 4d5c3.

[15] EMA. Micro， small and medium-sized-enterprise （SME） workshop： Focus on chemistry， manufacturing and controls （CMC） regulatory compliance for biopharmaceuticals and advanced therapies [EB/OL].[2015-04-16]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/news_and_events/events/ 2015/03/event_detail_001134.jsp&mid=WC0b01ac05800 4d5c3.

[16] EMA. Workshops for micro， small and medium-sized enterprises： focus on non-clinical aspects[EB/OL].[2016-10-03]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/news_ and_events/events/2016/05/event_detail_001284.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3.

[17] EMA. SME info day on the new clinical trial regulation [EB/OL].[2017-03-20].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/news_and_events/events/2017/01/event_detail_001385.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3.

[18] EMA. Info day for micro， small and medium-sized enterprises： supporting innovative medicines' development and early access [EB/OL].[2017-11-17]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp&curl=pages/news_and_events/events/2017/06/event_detail_001481.jsp&mid=WC0b01ac 058004d5c3.

[19] US FDA. CDER Small Business & Industry Assistance （SBIA）： About Us [EB/OL]. [2016-07-15]. https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm053133.htm.

[20] US FDA. Prescription Drug User Fee Act （PDUFA） [EB/OL].[2017-12-26]. https：//www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/PrescriptionDrugUserFee/default.htm.

[21] US FDA. Generic Drug User Fee Amendments [EB/OL]. [2017-12-26]. https：//www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/default.htm.

[22] US FDA. Federal Food， Drug， and Cosmetic Act （FD&C Act） [EB/OL].[2017-04-21]. https：//www.fda.gov/regulatoryinformation/lawsenforcedbyfda/federalfooddrugandcosmeticactfdcact/default.htm.

[23] US FDA. CDER Small Business Webinar on PDUFA [EB/OL].[2011-12-19].http：//wayback.archive-it.org/7993/2017 0112023513/http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApproval Process/SmallBusinessAssistance/ucm282366.htm.

[24] US FDA. CDER Small Business Webinar on the Generic Drug User Fee Amendment （GDUFA） [EB/OL].[2012-10-22].http：//wayback.archive-it.org/7993/20170112023625/http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusi nessAssistance/ucm323860.htm.

[25] US FDA. Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions， DRAFT GUIDANCE， January 2017 [EB/OL]. [2017-01]. https：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm536962.pdf.

[26] US FDA. CDER Small Business and Industry Assistance （CDER SBIA） Webinar - Draft Guidance for Industry： Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions [EB/OL].[2017-03-07]. https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm537410.htm.

[27] US FDA. CDERSBIA Conferences and Workshops [EB/OL]. [2018-01-03]. https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm485853.htm.

[28] US FDA. Small Business and Industry Education Series [EB/OL].[2017-03-10]. https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm345107.htm.

[29] US FDA. CDER SBIA Chronicles [EB/OL]. [2017-11-28]. https：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm299560.htm.

[30] US FDA. FDA Embraces Emerging Technology for Bioequivalence Evaluation of Locally Acting Nasal Sprays [EB/OL].[2016-05-19].https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM 502012.pdf.

[31] 國家食品药品监督管理总局.国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（国办发〔2016〕41号）[EB/OL].[2016-06-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/155020.html.

（收稿日期：2018-01-04）