彭亚栋 刘宁 成芳

新疆医科大学附属肿瘤医院特需科（乌鲁木齐830011）

最新癌症统计数据显示，乳腺癌已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤［1］。乳腺癌是一种高度异质性疾病，其中人表皮生长因子受体⁃2（HER⁃2）已成为乳腺癌分子分型、治疗指导和预后分析等方面的重要指标［2］。但是关于新疆地区女性乳腺癌HER⁃2表达情况的统计数据并不多，从HER⁃2表达情况分析本地区女性乳腺癌病例的研究较少。故本研究回顾性分析了1 912例女性乳腺癌患者HER⁃2表达状态与临床病理及预后的关系，以期为本地区乳腺癌预防和诊治提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料全部病例资料来源于2012年8月至2014年8月新疆医科大学附属肿瘤医院初治乳腺癌患者，根据纳入与排除标准共有1 912例女性乳腺癌病例用于分析。

1.2 纳入标准（1）初发、单侧乳腺癌；（2）既往无其他恶性肿瘤病史；（3）具有完整临床病理资料及随访信息。排除标准：（1）HER⁃2信息不明。（2）其他恶性肿瘤病史。所有患者均遵循卫计委“乳腺癌诊疗规范”进行治疗，治疗前均已签署知情同意书。手术方式主要为根治性手术。化疗方案主要采用含紫衫类、蒽环类、铂类药物为主的方案。内分泌治疗主要用药为他莫西芬及芳香化酶抑制剂。放疗主要采用调强放疗，一般总剂量60 Gy。抗HER⁃2靶向治疗主要为标准曲妥珠单抗1年治疗。

1.3 结果判定标准HER⁃2检测和阳性判定遵循2013年美国临床肿瘤学会与美国病理家学会（AS⁃CO/CAP）指 南 ，其 阳 性 标 准 ：（1）免 疫 组 化（ICH）：+++；（2）FISH检测：HER⁃2/CEP17信号比值 ≥ 2.0；（3）HER⁃2基因拷贝数：≥ 6个信号/细胞。根据我院免疫组化标准，ER、PR阳性为免疫组化染色阳性细胞≥1%。

1.4 随访通过门诊、住院和电话等方式进行随访。随访时间从患者首次治疗后第1天开始计算，截止时间为2017年2月，全组患者随访时间2.0～55.0个月，中位随访时间为47.0个月。1 912例患者中，89例因电话错误、未按时复查或死亡等原因失访，获得完全随访者为1 823例，随访率为95.3%。局部复发指首次治疗3个月后患者诊断同侧乳腺、胸壁或局部淋巴结复发，远处转移指临床或者影像学诊断远处转移。首次治疗后的第1天至出现复发或转移的时间为无进展生存时间（progression⁃free survival，PFS），首次治疗后的第1天至末次随访或因原发肿瘤死亡的时间为总生存时间（overall survival，OS）［3］。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析，组间比较采用检验或Fisher精确概率法，绘制Kaplan⁃Meier生存曲线，并进行log⁃rank检验，COX回归法进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征1 912例乳腺癌患者中，HER⁃2阳性患者594例（30.9%），HER⁃2阴性患者1 318例（69.1%）。两组中位确诊年龄分别为46.9岁、48.7岁，在≤65岁患者中，HER⁃2阳性组构成比高于HER⁃2阴性组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。维吾尔族、哈萨克族等少数民族患者中HER⁃2阳性乳腺癌的比例明显高于HER⁃2阴性者（P＜0.001）。两组患者在脉管癌栓检出、肿瘤直径、淋巴结转移、初诊远处转移、内分泌治疗、化疗和靶向治疗方面差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。病理特征方面主要类型为浸润性导管癌，两组患者在组织学分级和ER、PR表达方面差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 1 912例乳腺癌患者不同HER⁃2状态分组的临床病理特征Tab.1 The clinical characteristics of different HER⁃2 status groups in 1912 patients with breast cancer 例（%）

表2 1 912例乳腺癌患者不同HER⁃2状态分组的病理与免疫组化情况Tab.2 The pathology and immunohistochemistry characteristics of different HER⁃2 status groups in 1 912 patients with breast cancer 例（%）

2.2 复发及转移情况1 823例完全随访患者中，局部复发76例，远处转移200例。HER⁃2阳性组与HER⁃2阴性组局部复发率分别为5.3%、3.7%，差异无统计学意义（P=0.105）；远处转移率分别为13.4%、9.9%（P=0.024）。见表3。

2.3 不同HER⁃2状态乳腺癌患者的OS及PFSHER⁃2阳性组与HER⁃2阴性组患者3年OS分别为92.6%、95.9%，3年PFS分别为85.3%、90.9%。从Kaplan⁃Meier生存曲线可以看出，HER⁃2阳性组OS、PFS均低于 HER⁃2阴性组（P=0.033、P=0.003）（图1）。亚组分析中，HER⁃2阳性乳腺癌患者行靶向治疗组3年OS高于未行靶向治疗组（97.7%vs.91.7%），差异有统计学意义（P=0.031），但两者3年PFS未见明显差异（P＞0.05）（图2）。

表3 不同HER⁃2状态乳腺癌患者的复发及转移情况Tab.3 Recurrence and metastasis of breast cancer patients with different HER⁃2 status 例（%）

2.4 不同HER⁃2状态乳腺癌患者预后的COX多因素分析COX多因素分析显示，HER⁃2状态、内分泌治疗、化疗和靶向治疗是乳腺癌患者预后的独立影响因素。脉管癌栓、肿瘤直径、淋巴结状态仅是OS的影响因素，而民族仅为PFS的影响因素。亚组分析中，年龄、内分泌治疗是HER⁃2阴性组患者的独立预后因素，而PR为HER⁃2阳性组患者的独立预后因素（表4～5）。

图1 不同HER⁃2状态乳腺癌患者的OS和PFS曲线Fig.1 OS curves and PFS curves with different HER⁃2 status of breast cancer

图2 HER⁃2阳性组乳腺癌患者靶向治疗的OS和PFS曲线Fig.2 OS curves and PFS curves of targeted therapy with HER⁃2 positive breast cancer

3 讨论

乳腺癌是一组高度异质性的肿瘤，其发生、发展和预后与HER⁃2表达状态、年龄、民族等多种因素有关［4⁃5］。本研究通过对新疆地区 1 912 例女性乳腺癌回顾性分析，发现其临床病理及预后方面存在一定特点。

乳腺癌HER⁃2阳性表达比例在不同文献报道中有所差异。国外报道［6］HER⁃2基因阳性乳腺癌比例约15%～30%，国内报道约20% ～ 41.1%［7⁃8］。本研究中，新疆地区乳腺癌中HER⁃2阳性率为30.9%，较国外报道稍高，但与国内报道相符。病理特征方面，浸润性导管癌占绝大多数，为86.0%，而特殊类型癌占3.1%，较国内其他地区少［9］。HER⁃2阳性组乳腺癌浸润性癌比例、组织学分级中Ⅱ、Ⅲ级所占比例较HER⁃2阴性组高，与多数报道［10⁃11］相符，提示 HER⁃2 阳性乳腺癌有较高侵袭性，为不良预后指标。

国内外研究［12⁃13］表明，乳腺癌民族之间存在一定差异，但其研究多与分子分型和其他基因有关，针对HER⁃2表达状态方面的民族差异研究较少。本研究显示，维吾尔族、哈萨克族等少数民族乳腺癌患者HER⁃2阳性表达比例明显高于HER⁃2阴性，且COX多因素分析表明，民族是影响总体、HER⁃2阴性组及HER⁃2阳性组乳腺癌患者PFS的重要因素（P值分别为0.035、0.037、0.032），本研究中，HER⁃2阳性患者3年PFS、3年OS均低于HER⁃2阴性患者，这提示维吾尔族和哈萨克族乳腺癌患者预后相对较差。但民族不是影响三者OS的预后因素，与袁娜［14］的研究不符，其差异可能与本研究样本量较小及随访时间较短有关，需进一步扩大样本量进行研究。总的来说，作者认为民族之间的差异对判断患者预后可能具有重要临床意义，希望其研究结果能在不同民族乳腺癌预防和诊治上提供一定依据。

表5 不同HER⁃2状态乳腺癌患者的PFS影响因素的多因素COX分析结果Tab.5 Multivariable analysis of prognostic factors affecting PFS with different HER⁃2 status of breast cancer using COX regression model

几项大型随机对照研究［15⁃17］均证实：内分泌治疗、化疗能够延长乳腺癌患者生存，改善预后。本研究也表明内分泌治疗、化疗影响患者预后，与上述研究一致。国际多中心随机对照HERA试验公布11年随访结果［18］，显示辅助1年曲妥珠单抗靶向治疗能显著降低乳腺癌DFS风险（HR=0.76）及死亡率（HR=0.74），故目前以曲妥珠单抗为代表的抗HER⁃2靶向治疗作为HER⁃2阳性乳腺癌的一线治疗已写进指南［19］。因抗HER⁃2靶向治疗的靶点为HER⁃2阳性表达，故本研究只针对HER⁃2阳性组进行分析。本研究显示，HER⁃2阳性组行靶向治疗患者预后优于未行靶向治疗者（3年OS：97.7%vs.91.7%，P=0.031）。同时，COX多因素分析表明，靶向治疗是HER⁃2阳性组乳腺癌患者OS、PFS的独立预后因素（P=0.000、P=0.001）。值得注意的是，594例HER⁃2阳性患者中，只有88例患者行曲妥珠单抗靶向治疗，治疗率仅14.8%，远低于国内外［6，20］平均水平，这可能与曲妥珠单抗价格昂贵以及部分地区经济相对落后，群众健康意识较差有关。值得庆幸的是，目前曲妥珠单抗已列入医保范围，相信会有更多的HER⁃2阳性乳腺癌患者从中获益。

综上，新疆地区不同HER⁃2状态乳腺癌具有一定特点。本地区是一个多民族聚居区域，人种之间的差异对乳腺癌的精准治疗存在影响，且本研究存在样本量较小、随访时间段等诸多不足之处，需在今后加以改进并进行分子、基因等深层次研究，以期为本地区乳腺癌的精准诊治提供一定帮助。

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