陈文锦 罗亮 张丽 殷勤伟 徐如祥

神经前体细胞（neural progenitor cells，NPCs）具有在特定微环境下分化为多种成熟神经细胞的干细胞特点，是细胞移植治疗神经退行性疾病的一种理想细胞系。由于通过人脑组织内直接获取NPCs进行原代培养受器官捐献及伦理学限制而难以实施，因此，通过人间充质干细胞 （mesenchymal stem cells，MSCs）转分化为神经干细胞（neural stem cells，NSCs）便成为一种理想的替代方式。MSCs是细胞移植治疗神经退行性病变等中枢神经系统疾病的理想细胞来源[1-3]。然而，这类MSCs在体内或体外特定环境下诱导转分化为类神经干细胞 （neural stem-like cells，uNSCLs）的分子机制尚不明确[4]。表观遗传学的调控是MSCs诱导转分化为uNSCLs的关键，如DNA甲基化、基因组印记、母体效应以及基因沉默等[5-7]。表观遗传学将基因型与表现型相互联系，对干细胞命运决定、生长分化都起到了关键的调控作用[8]。MSCs转分化过程中，组蛋白乙酰化转移酶P300和DNA甲基化转移酶 3A （DNA methyltransferase，DNMT3A）分别对组蛋白修饰和DNA甲基化起到关键性的调控[9]。

E1A样转分化抑制蛋白3（E1A-like inhibitor of differentiation 3，EID3）能够绑定P300/CBP并通过直接结合细胞核受体小异二聚体伴侣分子（small heterodimer partner，SHP）及 SRC1 来抑制 P300/CBP依赖性基因转录过程从而调控细胞的转化、生长和凋亡。DNA甲基化中，DNMT3A参与DNA的从头甲基化，DNMT3A的功能缺失通常导致小鼠胚胎期死亡，而DNMT3A基因敲除的小鼠则表现为发育缺陷，在发育成熟前死亡[13]。同时DNMT3A作为甲基化转移酶，具有甲基化与去甲基化的双重作用[14]。研究表明，DNMT3A参与了NPC分化和胚胎期中枢神经系统发育过程，DNMT3A能够精确地控制中枢神经系统内NPCs的分裂、分化以及细胞的增殖过程[15-17]。……