游军辉,曹 金,刘建平,余 俊,杜祖银

(江苏豪森医药集团有限公司，江苏 连云港 222000)

鲁比前列酮(Lubiprostone)，化学名：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并[b]吡喃-5-基)庚酸。本品是由苏坎波公司研发的一种治疗便秘型肠易激综合征药物，美国FDA于2006年4月批准上市。本品为一种氯离子通道激活剂，主要适用慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征的治疗[1]。文献[2]采用先上含氟侧链，后上不含氟侧链的方法来制备鲁比前列酮，该工艺在上含氟侧链时使用了剧毒试剂乙醇铊和苯，不适合工业化生产；文献[3]采用先上不含氟侧链，后上含氟侧链的方法制备鲁比前列酮，该工艺最后一步采用钯碳氢化来脱去苄基保护基，该方法容易在成品中引入两个还原杂质1和2(结构如下)，从而造成产品纯度低，提纯困难。

本研究参考相关文献[4-5]，提供了一条新的鲁比前列酮的制备工艺，即以科立内酯二醇为原料，经羟基的选择性保护和氧化、维悌希反应、内酯还原等操作得到化合物10，然后经还原、氧化和磷酸水解得到鲁比前列酮。

图1 鲁比前列酮中的过度还原杂质

图2 改进后的鲁比前列酮合成路线

1 仪器和试剂

Bruker AV500 核磁共振仪，CDCl3为溶剂，TMS为内标；Bruker AV200 核磁共振仪，CDCl3为溶剂，TMS为内标；Elementar Vario EL III型元素分析仪测定化合物中C、H含量；Nicolet FT IR-200红外光谱仪，KBr压片法；Agilent 6224飞行时间质谱仪，样品的甲醇溶液，范围：200～450 m/z；安捷伦1260液相色谱仪。

所有试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司；戴斯马丁氧化剂购于瑞一医药科技有限公司，含量>98%；化合物3的合成参考文献[5]方法合成，化合物6和化合物9的合成参考文献[3]方法合成。

2 制备步骤

2.1 化合物4的合成

将205 g的四丁基氟化铵加入到105 g化合物3和1500 mL THF的混合液中，室温搅拌12h，将反应浓缩至无液滴流出后，加入硅胶制砂上样，用石油醚/乙酸乙酯(60∶1～20∶1)柱层析得化合物4 45.2 g油状产品。收率：62.2%。

2.2 化合物5的合成

将90 g戴斯马丁氧化剂加入到45g 化合物4和900 mL二氯甲烷的混合液中，室温反应12h，过滤，将滤液加入硅胶制砂过柱，用石油醚/乙酸乙酯(40∶1～10∶1)柱层析得化合物5 30.4 g油状产品。收率：68.1%。

2.3 化合物7的合成

氮气保护下，将化合物6 45 g溶于100mL MTBE中，加入一水氢氧化锂6.9 g室温反应1h。加入化合物5 30 g和200 mL 二氯甲烷的混合溶液，再加入8 mL H2O，反应体系升温到45℃反应24h。向体系加480 mL水，搅拌20min，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(30∶1～5∶1)柱层析得化合物7 28 g油状产品。收率：61.4%。

2.4 化合物8的合成

氮气保护下，将27 g化合物7和230 mL甲苯冷至 -78℃。缓慢滴加248 mL 25%的DIBAL-H的正己烷溶液，加完后，保温反应2h。缓慢滴加407 mL 25%的酒石酸钾钠水溶液，加完后升温至室温，继续剧烈搅拌3h，至溶液澄清，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(30∶1～1∶1)柱层析得化合物8 24 g油状产品。收率：88.0%。

2.5 化合物10的合成

将50 g 化合物9和125 mL THF冷至0度，搅拌10 min，滴加400 mL LHMDS的四氢呋喃溶液，加完保温，搅拌10～15 min后，滴加24 g 化合物8的300 mL四氢呋喃溶液，加完后保温反应0.5h。加入1000mL水和1000mL甲基叔丁基醚，室温搅拌20 min，分出水相，调pH值至6～7，用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯(25∶1～10∶1)柱层析得25g化合物10。收率：85.7%。

2.6 化合物11的合成

将化合物10 14 g 溶于28 mL乙酸乙酯中，加入10% Pd/C(50% H2O) 5 g，抽换氢气，室温常压反应2 h，过滤，滤液减压浓缩得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸(11) 14 g，白色固体。收率：99.2%。1HNMR (200 MHz,CDCl3):(ppm):4.71～4.58 (1H,m),4.18～3.96(2H, m),3.96～3.60(2H,m),3.60～3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.6Hz),2.13～1.17(30H,m),0.93(3H, t,J=7.2Hz)。

2.7 化合物12的合成

将化合物11 12g 溶于240 mL二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂16g，室温反应14h，加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭多余的戴斯马丁氧化剂，待基本澄清后加饱和碳酸氢钠水溶液30mL搅拌20 min，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1～5∶1)柱层析得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸(12) 10 g浅黄色油状物，收率：84.0%。1HNMR (200 MHz,CDCl3):δ (ppm):4.71～4.58 (1H, m),4.18～3.96(2H,m),3.96～3.60(2H,m),3.60～3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.5 Hz),2.13～1.17(30H,m),0.93(3H, t,J=7.1Hz)。

2.8 鲁比前列酮的合成

将化合物12 10 g和50 mL乙腈冷至0～5℃，加入乙腈/85 %磷酸/水=10 mL/50 mL/10 mL的混合溶液，加完后保温反应2h，加水100 mL稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯柱(10∶1～3∶1)层析得鲁比前列酮粗品约8.1 g。将其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥得7.57 g白色固体，收率：92%，HPLC:99.94 %。元素分析：C%实测值：61.74%、61.78%，计算值：61.52%；H%实测值：8.19%、8.17%，计算值：8.26%。ESI/HRMS(m/z):413.21013 [M+Na]+；IR(KBr，νcm-1)：3383(m)，2962(m)，2932(s)，2859(m)，1731(s)，1705(s)，1427(w)，1409(w)，1377(w)，1282(m)，1232(m)，1158(m),1067(m)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，3H)，1.32～1.41(m，8H)，1.47～1.68(m，7H)，1.79～1.86 (m，3H)，1.88～2.03(m，4H)，2.22～2.28(m，1H)，2.34(t，2H)，2.54～2.59(m，1H)，2.0～5.0(br，1H)，4.15～4.21(m，1H)，7.6～12.8(br，1H)。13C NMR(500MHz，CDCl3)δ:13.8,22.5,23.0,33.5,24.5,26.9,27.2,28.0,28.7,29.4,30.3,30.5,30.7,33.9,43.6,46.0, 53.1,71.6,97.0, 97.2,97.4,120.3,122.3,124.3,179.6.213.9。

3 结论

本研究采用先还原再氧化的操作，成功的克服了现有合成工艺中的缺点，有效降低了鲁比前列酮中的过度还原杂质的含量，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。

[1] 白秋江，郑 敏.鲁比前列酮[J].中国新药杂志，2007，16 (13):1060-1061.

[2] Ryuzo Ueno，Ryuji Ueno，Ichie Kato，et al.Prostaglandins E and anti ulcers containing same:US,6265440[P].1998-05-06.

[3] Dino Alberico，Joshua Clayton，Boris Ivanovich Gorin，et al.Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein:US,2010056807[P].2008-11-14.

[4] 赵育磊.Corey内脂二醇合成工艺的改进及其在前列素类药物合成中的应用[D].山东：曲阜师范大学，2012.

[5] 张富尧，高书三.一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法:CN,103787942[P].2014-05-14.