血栓烷A2在临床中的应用进展

2018-04-17刘子安刘维

当代医学 2018年15期

刘子安，刘维

血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢过程中生成的具有很强生理活性的产物，是血小板聚集和释放的强诱导剂，能促进血栓形成；也可以引起动脉血管收缩，调节血管张力。当前，血栓烷A2（TXA2）在心血管及相关疾病的应用，越来越受到重视。现就近年来TXA2在临床中的应用作一综述。

1 血栓烷的合成及作用

血栓烷A2（TXA2）是花生四烯酸（AA）在环氧合酶（cyclooxygenase，C0X）作用下，产成的不稳定的前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2）、前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2）。然后由多种特异性前列腺素合成酶催化，产生各种前列腺素，主要包括前列腺素血栓烷A2（TXA2）、前列环素（prostaglandin，PGI2）。其中，TXA2主要由血小板和巨噬细胞内的血栓烷合成酶催化形成，半衰期约30 s，然后迅速转化成无活性的血栓烷B2（thromboxane B2，TXB2），此过程不需要酶催化。在花生四烯酸的代谢过程中，有重要的3种环氧合酶（C0X-1、C0X-2、C0X-3）。C0X-1在体内普遍表达，参与正常生理过程，C0X-2则主要在特定的病理状态下诱导产生，参与病理状态下的炎症；C0X-3是近来被发现的C0X的另一种亚型，主要存在于星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞，其作用仍存争议，有待进一步研究[1]。TXA2主要具有两大活性：一是有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓；二是可使血管、支气管和平滑肌收缩，对血管张力具有调节作用。

2 TXA2在临床中的应用进展

2.1 作为血小板活化指标 TXA2主要在血小板上生成，具有强烈的血小板聚集作用，能使血小板聚集成血栓。PGI2主要由血管内皮生成，具有抑制血小板聚集的作用。二者是血小板功能调节的重要物质。然而，由于TXA2半衰期约30 s，在体内可迅速转化成无活性的TXB2，目前，通常通过测量TXB2或者11-去氢-血栓烷B2（11-dehydro-thromboxane B2,11-DHTXB2）来代替TXA2作为血小板活化的指标。目前，TXA2作为血小板活化的指标，在以下方面，都得到了应用。

2.1.1 循环系统疾病血栓烷在血小板及血管的调节方面，作用强烈，因此，在循环系统相关的疾病方面，TXA2得到大量应用。如杨文等[2]在心绞痛患者PAF、GMP140和TXB2检测的临床意义中，探讨了血小板活化因子（PAF）、血小板α-颗粒膜蛋白（GMP140）和血栓烷B2（TXB2）三种因子可以作为心绞痛患者血小板活化状态及临床危险评估的参考指标的应用。王峥等[3]在急性脑梗死血浆血栓烷B2、氧化型低密度脂蛋白、脂蛋白（a）、同型半胱氨酸相关性分析中，发现脑梗死患者血浆TXB2、T/6-K,0xLDL、Lp（a）、Hcy含量均明显高于正常对照组（P＜0.01）。0xLDL与Lp（a）呈正相关；TXB2与T/6-K、Hcy呈正相关；T/6-K与0xLDL、Lp（a）呈正相关，明确了TXA2可以作为血小板活化的指标。袁昌文，谈友芬[4]在川芎茶调散对偏头痛患者血小板功能及血液流变学的影响中，直接将TXA2作为川芎茶调散对偏头痛患者血小板功能及血液流变学的观测指标之一。

2.1.2 内分泌系统与代谢性疾病内分泌系统与循环系统密切相关，当内分泌器官缺血或者受损后，常会引起血液中相关物质的异常，血小板活化即是其中一项指标。曹磊，罗红[5]在小剂量多巴胺联合前列地尔治疗慢性肾功能不全临床研究中，发现2型糖尿病肾病患者血浆TXB2，DH-TXB2水平非常显著的高于正常人组（P＜0.01）。表明患者体内血小板高度活化，血浆DH-TXB2水平与m Alb水平呈正相关。这一结果证明，血小板的活化亦参与了2型糖尿病肾病的发生与发展。王辉等[6]在高尿酸症合并高脂血症患者血小板活化功能的研究中，通过对采集的标本GMP140和TXB2水平以及血小板最大聚集率的测定，发现高尿酸、高血脂患者体内的血清GMP-140、TXB2水平与正常者相比，存在明显的升高现象，且与血小板功能关系改变密切，在高血脂合并高尿酸的人群中这种血小板活化现象更为明显严重。

2.1.3 泌尿系统疾病肾脏可分泌的肾素、前列腺素、激肽类等物质，参加肾内外血管舒缩的调节；又能生成1，25-二羟维生素D3及红细胞生成素等，当肾脏出现问题时，血小板的活化也会出现异常。钟广芝，胡鹏飞[7]在百令胶囊联合环磷酰胺和醋酸泼尼松治疗肾病综合征的临床研究中，即将11-DH-TXB2作为反映体内血小板活化程度的一个可靠指标。

2.1.4 生殖系统疾病血小板活化后，所具有的收缩血管及使血小板聚集功能，被认为是痛经发生的原因之一。陈建梅等[8]在莪术水煎液、配方颗粒及莪术油抗痛经作用的比较研究中，认为TXA2与 PGI2应保持动态平衡，以维持正常的血管功能及内环境。若二者失去协调平衡，出现PGI2水平下降，TXA2水平升高，使cAMP生成减少，Ca2+内流增多，导致血管收缩，血小板活化、聚集，子宫血供减少，引发缺血痛。

2.1.5 风湿性疾病风湿性疾病中，血小板直接或间接参与了炎性反应过程和免疫反应，常会引起血栓性疾病。马新骏等[9]在血小板活化和内皮细胞损害对系统性红斑狼疮影响的临床研究中，探讨了血小板活化，皮细胞损害与SLE肾脏损害的因果关系,分析认为：SLE患者通过免疫介导激活血小板，活化的血小板会加重血管及组织内皮细胞损害，促进机体凝血和微血栓形成，加重肾脏损害，后者反过来会进一步促进血小板活化，提示血小板活化与SLE脏器功能损害之间互为因果的相互关系。

2.2 作为栓前血栓前状态或血栓性疾病的判断指标 TXA2能使血小板聚集成血栓，在循环系统中，血管硬化及栓塞的形成，都与TXA2有关；在妇产科中，TXA2与子宫的血管收缩有关。唐念中等[10]在不同剂量ASA对PCI术后患者血浆TXB2和P选择素水平的影响中，认为间接反映血栓素A2浓度的TXB2可提示血栓前状态或血栓性疾病。宋昨非等[11]在子痫前期与正常妊娠血小板相关血栓前状态标志物对比观察中，得出重度子痫前期组血浆TXB2水平显著高于轻度子痫前期组，提示活化后的血小板释放TXA2增多，血浆内的TXA2进一步促进血管收缩，使血管内皮损伤加重，血小板活化加剧。因此，TXB2血浆水平增高不仅反映血栓前状态（PTS），而且还促进子痫前期PTS形成。TXA2作为栓前血栓前状态或血栓性疾病的判断指标，也可直接应用于药物观察上，郭玲等[12]在不同剂量葛根素对2型糖尿病患者血栓前状态分子标志物的影响分析中认为，即间接将TXA2和PGI2的水平,作为评价葛根素用量的指标。

2.3 作为检测阿司匹林抵抗的一个新的指标阿司匹林通过对活性部位上的丝氣酸残基位点乙酷化，导致该酶不可逆失活，抑制的生成，从而抑制其血小板活化的作用。11-DHTXB2是体内TXA2的主要代谢产物，是反映体内生成水平的理想指标，王赞鑫[13]在个体炎症反应、凝血功能状态与冠心病外科治疗预后关系的临床研究中，将检测11-DH-TXB2作为阿司匹林抵抗的一个新的指标。陈卫[14]在动脉粥样硬化高危人群中阿司匹林抵抗调查中,认为检测AA，ADP诱导的血小板聚集率、血清TXB2可作为动脉粥样硬化高危人群发生AR或ASR的评价指标。

2.4 作为内皮功能测定指标血浆内皮素（ET）、血栓烷A2（TXA2）、前列腺环素（PGI2）和氧化终产物丙二醛（MDA）常作为反映内皮功能的测定指标，因此，张连英等[15]在妊娠期高血压患者血管内皮细胞功能和氧化应激水平的变化中，就应用了这一指标。

2.5 作为炎症递质观测指标 TXA2作为炎症递质，主要表现在哮喘方面，其既可使支气管强烈收缩，又可增加气道的高反应性，且能与血小板膜上的特异性受体相结合，使血小板聚集并释放出生物活性物质，因此，胡赛[16]在自拟热哮宁汤对支气管哮喘急性发作期患者血清TXB2和6-ket-PGF-1α水平的影响中，即将TXA2作为观测指标之一。

2.6 其他 TXA2作为花生四烯酸代谢过程中的重要产物，广泛的参与了多种疾病的发生，目前，TXA2是否可以作为一些疾病的新的检测指标，临床也进行了探讨，如王武明等[17]在恶性淋巴瘤外周血TXB2、PAgT和FIB检测的临床意义中，发现恶性淋巴瘤（ML）患者检测外周血TXB2、PAgT、FIB可以为ML的临床分期、恶性程度、疗效、预后以及指导治疗提供一定的依据。田燕等[18]在血浆血栓烷B2水平与血管性痴呆的相关性研究发现，血浆中高血栓烷水平可能是卒中患者发生痴呆的危险因素。周祎等[1]在血栓烷A2—新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点中，探讨了TXA2参与缺血性脑卒中发生与发展的机制，并对以 TXA2为靶点防治缺血性脑卒中的药物进行综述。

3 小结与展望

TXA2的临床应用主要围绕着TXA2诱导血小板聚集和扩张血管、支气管和平滑肌收缩展开，TXA2广泛的参与了血小板活化、血管内皮受损、支气管哮喘等过程，因此，检测TXA2及其相关产物的指标，可以为相关疾病的诊疗提供参考，同时，由于TXA2是花生四烯酸代谢过程中的一条重要通路的产物，如何利用TXA2治疗相关疾病，仍在积极地探索中。

[1] 周祎,方伟蓉,李运曼.血栓烷A2——新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点[J].药学与临床研究,2014,22(3):246-250.

[2] 杨文,于欣,杨震,等.心绞痛患者PAF、GMP140和TXB2检测的临床意义[J].宁夏医科大学学报,2012,34(9):884-886.

[3] 王峥,高枫,郝洪军,等.急性脑梗死血浆血栓烷B2、氧化型低密度脂蛋白、脂蛋白(a)、同型半胱氨酸相关性分析[J].中国康复理论与实践,2010,16(5):457-459.

[4] 袁昌文,谈友芬.川芎茶调散对偏头痛患者血小板功能及血液流变学的影响[J].辽宁中医杂志,2012,39(2):297-298.

[5] 曹磊,罗红.小剂量多巴胺联合前列地尔治疗慢性肾功能不全临床研究[J].淮海医药,2012,30(1):31-33.

[6] 王辉,董万利,方琪,等.高尿酸症合并高脂血症患者血小板活化功能的研究[J].中风与神经疾病杂志,2014,31(7):633-635.

[7] 钟广芝,胡鹏飞.百令胶囊联合环磷酰胺和醋酸泼尼松治疗肾病综合征的临床研究[J].现代药物与临床,2016,33(7):1028-1031.

[8] 陈建梅,刘姣,秦翠梅,等.莪术水煎液、配方颗粒及莪术油抗痛经作用的比较研究[J].中药药理与临床,2016,32(4):60-63.

[9] 马新骏,张爱华,李小亮,等.血小板活化和内皮细胞损害对系统性红斑狼疮影响的临床研究[J].血栓与止血学,2013,19(1):9-11.

[10]唐念中,陈少萍,王君,等.不同剂量ASA对PCI术后患者血浆TXB2和P选择素水平的影响[J].现代生物医学进展,2014,14(25):4869-4872.

[11]宋昨非,李幕军.子痫前期与正常妊娠血小板相关血栓前状态标志物对比观察[J].人民军医,2013,56(2):191-193.

[12]郭玲,王金华,黄振.不同剂量葛根素对2型糖尿病患者血栓前状态分子标志物的影响分析[J].中国处方药,2015,13(11):12-13.