江婷婷，胡榆雪，高 建（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）

门静脉血栓是肝硬化常见并发症，肝硬化患者中非肿瘤性门静脉血栓的发生率为7%～17%[1-2]。在肝功能失代偿期，其发生率甚至高达40%[3]。有研究表明，预防性抗凝治疗能降低肝硬化患者门静脉血栓形成的风险，延缓肝纤维化及肝功能失代偿期[4]；但肝硬化患者常有凝血因子减少、纤溶亢进、血小板减少等凝血功能障碍，导致抗凝治疗有高出血的风险。目前，预防性抗凝治疗预防肝硬化门静脉血栓形成的疗效及安全性尚无确切定论。本研究通过采用系统评价方法，检索有关文献，从而进行系统评价和meta分析，以期为临床肝硬化患者预防门静脉血栓形成提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 检索范围及筛选 使用“cirrhosis”“liver cirrhosis”“portal vein thrombosis”“anticoagulant”“anticoagulation”“anticoagulants”“anticoagulant therapy”作为检索词，采用主题词、关键词与自由词相结合的方式，检索时间从各数据库建库至2017年6月25日，不限制文献语种，在 PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、谷歌学术等数据库搜索相关文献，同时筛查检出文献的参考文献，将其作为补充。由2名研究者独立检索相关文献，并严格按照纳入、排除标准进行筛选，通过阅读文献的题目及摘要删除文献，当阅读摘要不能确定是否符合纳入、排除标准时阅读全文进行筛选，当2位研究者意见不一致时由第3名研究者进行裁决。

1.1.2 纳入及排除标准

1.1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：临床随机对照试验（RCT）；（2）研究对象：肝硬化患者，Child-Pugh 分级小于或等于10分，受试对象的种族、国籍、地域、年龄无限制；（3）干预措施：抗凝组应用依诺肝素抗凝治疗，安慰剂组应用安慰剂治疗；（4）结局指标：门静脉血栓发生率、肝功能失代偿发生率、出血率及死亡率。

1.1.2.2 排除标准 （1）肝硬化合并肝癌等其他严重肝脏疾病；（2）已存在门静脉血栓；（3）有肝移植、脾切除或其他重大手术史；（4）高出血风险；（5）纳入文献未设置对照组。

1.2 方法 纳入研究的方法学质量采用Jadad量表。

1.3 统计学处理 应用Statal2.0统计软件进行数据分析及固定或随机效应模型计算相对危险度（RR）、95%可信区间（95%CI）来评价门静脉血栓发生率、肝功能失代偿发生率、出血率及死亡率。各研究间的异质性采用Q检验和I2检验，并用P值及I2衡量异质性大小。若P＞0.1或I2≤50%，则无明显异质性，采用固定效应模型合并数据；若P＜0.1或I2＞50%，则认为多个研究结果之间有异质性，采用随机效应模型合并数据，并采用敏感性分析和亚组分析等分析异质性来源。采用Begg′s法检测发表偏移。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索文献的数量及质量 按照定制的检索式进行检索，共检索出文献655篇，均为英文文献。导入Endnote软件后去除重复文献145篇，通过阅读文献标题和摘要排除文献503篇，阅读全文后排除文献2篇。见图1。最终纳入5篇文献，均为随机对照试验（RCT），共331例，其中依诺肝素抗凝治疗患者162例，安慰剂治疗患者169例。纳入的5篇文献均来自欧洲国家，采用Jadad量表对纳入5篇的RCT进行质量评价，评分均为3分。见表1。

2.2 meta分析结果

图1 纳入文献筛选流程图及结果

表1 纳入文献的基本特征

2.2.1 2组患者第1年门静脉血栓发生率meta分析 5篇文献共331例患者，抗凝组和安慰剂组第1年门静脉血栓发生率比较，差异有统计学意义（Z=3.85，P=0.000 ；I2=0.0%，P=1.000），故采用固定效应模型。抗凝组第1年门静脉血栓发生率低于安慰剂组，差异有统计学意义（RR=0.08，95%CI0.02～0.29，P=0.000）。见图2。

图2 2组患者第1年门静脉血栓发生率meta分析森林图

2.2.2 2组患者第2年门静脉血栓发生率meta分析5篇文献共331例患者，抗凝组和安慰剂组第2年门静脉血栓发生率比较，差异有统计学意义（Z=4.57，P=0.000；I2=0.0%，P=0.431），故采用固定效应模型。抗凝组第2年门静脉血栓发生率低于安慰剂组，差异有统计学意义（RR=0.19，95%CI0.09～0.38，P=0.000）。见图3。

图3 2组患者第2年门静脉血栓发生率meta分析森林图

2.2.3 2组患者出血率meta分析 5篇文献共331例患者，抗凝组与安慰剂组出血率比较，差异有统计学意义（Z=0.58，P=0.560；I2=0.0%，P=0.885），故采用固定效应模型。抗凝组与安慰剂组出血率比较，差异无统计学意义（RR=1.32，95%CI0.52～3.35，P=0.560）。见图4。

2.2.4 2组患者肝功能失代偿发生率meta分析 5篇文献共331例患者，抗凝组与安慰剂组肝功能失代偿发生率比较，差异有统计学意义（Z=6.30，P=0.000；I2=0.0%，P=0.998），故采用固定效应模型。抗凝组肝功能失代偿发生率低于安慰剂组（RR=0.21，95%CI0.13～0.34，P=0.000）。见图5。

图5 2组患者肝功能失代偿发生率meta分析森林图

2.2.5 2组患者死亡率meta分析 3篇文献共191例患者，抗凝组与安慰剂组死亡率比较，差异有统计学意义（Z=1.72，P=0.085；I2=0%，P=0.910），故采用固定效应模型。抗凝组与安慰剂组生存率比较，差异无统计学意义（RR=0.63，95%CI0.38～1.06，P=0.085）。见图6。

图6 2组患者死亡率meta分析森林图

2.3 发表偏移 利用Begg′s检测文章发表偏倚，2组第1和第2年门静脉血栓发生率、出血率，肝功能失代偿发生率，死亡率比较，差异均无统计学意义（P=0.466、0.087、1.000、0.309、0.602），提示纳入研究无发表偏移，可信度较高。

3 讨 论

肝脏在止血过程中发挥关键作用，是许多凝血、抗血栓和纤溶系统相互作用及蛋白质合成的场所，二者相互作用，既能止血，又能防止血栓形成[11]。以往研究学者常认为，肝硬化患者处于一种低凝的自发性出血状态[11]。然而，近年来越来越多的研究表明，肝硬化患者存在一些代偿机制可使凝血系统维持再平衡状态，甚至导致高凝状态[12]。例如，血管内皮功能紊乱以升高血管假性血友病因子（vWF）水平增强血小板黏附功能，提高凝血因子Ⅷ（F-Ⅷ）水平和降低蛋白C水平来补充其他促凝因子的合成减少[13]。同时，有研究表明，肝硬化与血栓性疾病的发生明显相关[14]。一项包含753例患者的前瞻性、多中心研究结果显示，肝硬化门静脉血栓的发生率为17.02%，中、重度肝功能衰竭患者发生率更高[1]。尸检和组织学检查中发现，肝硬化是肠系膜静脉血栓形成的危险因素[15]。

本文meta分析结果显示，相对于安慰剂组，抗凝组门静脉血栓的发生率及肝功能失代偿发生率均显著降低，提示依诺肝素对肝硬化患者具有保护作用。因此，该保护作用可能是依诺肝素改善肠道微循环，降低肠上皮细胞损伤和减少细菌移位所引起的。在结肠内，pH值在肠道微循环中发生显著变化，导致微血栓的形成[16]，其可以导致肠缺血损伤。随后肠黏膜通透性明显增加，这是肠道细菌易位、肝损害进展及肝功能失代偿的一个关键因素[17]。依诺肝素可以作用于微血栓，促进血液流动，通过组织因子阻碍高凝状态，从而改善内皮功能[18]。有研究显示，预防性使用依诺肝素抗凝可有效降低肝硬化患者血液中炎症介质水平及内毒素血症发生率[10，13]，从而降低肝硬化患者血栓发生率，延缓肝功能失代偿。

本文meta分析共纳入患者331例，Child–Pugh分级均为B7～C10，抗凝组干预措施是皮下注射依诺肝素4 000 U/d，连续治疗48周，安慰剂组予安慰剂治疗。meta分析结果显示无明显不良出血事件发生。有研究表明，抗凝治疗与肝硬化患者消化道出血及生存率无显著相关性[19]，且本研究纳入患者肝功能分级较好，所以未见明显出血事件发生。

本研究制定了严格的纳入和排除标准，纳入的5篇文献均为高质量的RCT，且异质性小，无发表偏倚，既往尚少见类似meta分析。本研究的主要局限性在于纳入研究文献数较少，且无法采用盲法。在患者选择，药物剂量，术后评估、随访等方面存在一定偏倚。因此需要更多合理设计的大样本RCT提供高质量的证据，以期为预防性抗凝治疗预防肝硬化门静脉血栓形成提供更多证据。

总之，本文meta分析结果显示，预防性抗凝治疗可有效、安全地预防肝硬化门静脉血栓形成，但还需要大样本的临床干预试验加以证实。

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