李薇薇，郭艺红

(郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院，郑州 450052)

生育力保护是指针对引起生育力下降的各种因素采取早防早治和一些特殊的保护或保存措施。子宫内膜异位症(简称内异症)不仅威胁女性身心健康，还导致女性生育力下降，引起不孕或诱发产科不良结局。最新针对不孕因素的流行病学调查研究发现内异症是导致女性不孕的高危因素(aOR=3.1，95%CI：1.1-9.3)[1]。育龄期女性内异症发病率约为10%～15%，其中约30%～50%合并不孕症[2]，为非内异症人群的20倍[3]。内异病灶常引起性交痛，导致性交频率减少，以及卵巢功能低下、排卵障碍、子宫内膜容受性差、输卵管拾卵功能和配子运输能力异常等因素都是导致内异症患者不孕的危险因素。自由基被激活，炎症状态改变使内异症患者妊娠后胎盘滋养层与蜕膜功能异常[4]，易发生胎膜早破，诱发早产。炎症刺激也可引起子宫异常收缩而影响胎盘着床位置[5]，而孕激素抵抗导致内异症患者内膜容受性下降[6]，二者共同影响胎盘的形成，最终引起前置胎盘与产后出血风险增加。随着研究逐渐深入，内异症作为一种需终身管理的慢性病已得到认可[7]，易复发的特点使患者长期受到疾病的影响，生育力逐渐下降，而不当的治疗过程会进一步加重对生育力的损伤。采取措施保护患者生育力，预防不孕的发生势在必行。通过助孕治疗使内异症患者获得妊娠，于妊娠期至恢复排卵处于低雌激素状态，抑制内异症发展，同样对生育力是一种保护。

一、早期诊断把握治疗时机

内异症是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位。其临床表现具有多样性、异质性、隐匿性。异位病灶波及范围广，病灶部位不同症状不同。越来越多的证据表明，早发性内异症(EOE)从月经来潮甚至青春期前的儿童即已开始[8]，可能与新生儿子宫出血(NUB)时幼稚的子宫内膜祖细胞种植到盆腔有关。痛经、慢性盆腔痛(CPP)以及性交痛是内异症的典型表现，EOE患者由于青春期年龄和心理的限制，未引起患者和家长重视，易被误认为单纯的痛经，未能及时就医，常延迟诊断8～10年[9]。若病情进展迅速则可能影响生殖器官的发育导致不孕[10]。详细询问病史，警惕家族遗传性、生殖道畸形等高危因素，必要时行肛门-腹部联合检查，结合经肛门彩超(EAUS)有助于青春期患者的早期诊断。

育龄期内异症患者也有延迟诊断的可能，研究发现育龄期确诊为内异症的患者约2/3在20岁之前已有初发症状[11]。主要与临床缺乏简便高效的诊断方法有关，目前国内外公认诊断内异症的金标准为腹腔镜检查和病理活检，但因其有创性不宜作为常规筛查手段。异位症根据病理类型可分为4种：腹膜型内异症(PEM)、卵巢型内异症(OEM)、深部浸润型内异症(DIE)、其他类型内异症(OtEM)。对于病灶隐匿的内异症，如DIE、OtEM，体格检查难以触及，易漏诊。现代影像学技术的发展为内异症的诊断提供了帮助，如经腹部彩超(TAS)、经阴道彩超(TVS)、直肠超声内镜(RES)、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等。此外，生化检查也可作为参考，血清标志物癌胚抗原(CA)125、CA199，抗子宫内膜抗体(EMAb)，外周血miRNA以及尿液中的标志物角蛋白-19等[12]。人工流产、剖宫产等创伤性操作是诱发内异症的高危因素，诊断时体格检查结合病史十分重要，通过影像学方法与生化指标可提高内异病灶的检出，有助于早发现早治疗。

二、适度药物治疗避免卵巢功能过度抑制

内异症的生理病理特征为雌激素依赖，孕激素抵抗，具有炎症和遗传倾向。异位内膜过度表达雌激素受体，与正常子宫内膜相比高出100倍，呈雌激素依赖性生长[13]。类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)和细胞色素P450芳香酶表达较高，而17β-羟基类固醇脱氢酶2型酶(17β-HSD2)水平较低，这些导致病灶局部雌激素活性成分升高。异位内膜受月经周期的影响，随体内雌孕激素变化在局部范围内增殖剥脱形成异位病灶。目前认为内异症的疼痛症状主要与异位内膜局部炎症反应、侵犯盆底神经有关。研究发现，前列腺素E2(PGE2)在异位病灶局部水平增加，相应受体EP1与正常内膜相比表达升高[14]，通过增强组胺和缓激肽的炎性作用，导致疼痛。

非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕药(OCs)、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是目前治疗内异症的主流药物[15]。NSAID抑制前列腺素合成、淋巴细胞活性及T淋巴细胞分化起到缓解疼痛的作用[16]。激素类药物治疗主要是使患者体内达到低雌激素状态。但雌激素过低会引起骨质丢失和围绝经期症状等不良反应。青春期患者若尚未达到骨密度峰值，GnRH-a的使用可能造成骨质丢失影响骨骼发育，应谨慎使用GnRH-a，建议年龄<16岁的内异症患者采用OCs治疗以保护生育力。育龄期患者可采用GnRH-a联合“反向添加疗法”，即从GnRH-a用药第2～3个月开始小剂量补充雌激素和孕激素，可使雌二醇水平维持在146～183 pmol/L(40～50 pg/ml)以减少不良反应的发生。尽管OCs和GnRH-a可以有效缓解疼痛，延缓病情进展，但其对育龄期患者生育力的保护尚有争议，研究发现单纯的药物治疗并不能改善自然妊娠率[17]。长期服用OCs和GnRH-a使卵巢功能处于抑制状态，掩盖了真实的卵巢功能状态[18]，不利于评估卵巢功能和制定下一步治疗计划。

一些新型药物的研发有望减少药物治疗的副作用，改善临床效果。地诺孕素(DNG)具有极高的孕激素活性和一定的抗雄激素作用，可有效缓解疼痛症状，半衰期较短且生物利用度高，停药后卵巢功能即可恢复，与传统孕激素相比其水钠潴留与骨密度丢失等副反应较小，目前已在欧美国家应用于临床。芳香酶抑制剂(AIs)、GnRH拮抗剂(GnRH-ant)、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性孕激素受体调节剂(SPRMs)尚处于临床试验阶段[16]。近年来，针对抗血管生成的药物如血管内皮生长因子(VEGF)抗体、阻止异位病灶种植的药物如2型环氧合酶(COX-2)抑制剂已进行动物实验研究，其安全性和有效性仍需药物临床试验和大样本的随机对照试验来验证。目前临床仍存在过度治疗的情况，药物选择不当、使用时间过长都可能造成性腺轴的过度抑制，加重了患者的心理和经济负担，延误助孕时机，对生育力造成不可逆的损伤。临床医生应根据患者的年龄和卵巢功能规范用药，避免对患者生育力造成损伤。

三、规范手术操作，加强术后管理

1. 选择合适的手术方式：目前常用的手术方式有开腹手术、传统腹腔镜手术、机器人辅助下腹腔镜手术。针对药物治疗无效、有手术指征的患者，为保护其生育力可采取保守性手术治疗。异位病灶周围血管丰富，粘连较重，术中易出血，开腹手术存在一定难度，且视野和操作的局限性可能会遗漏隐藏较深的病灶，微小出血点不能及时发现进行处理，易发生术后盆腔粘连，对患者生育力造成二次损伤。传统腹腔镜手术在二维成像下操作，机器人腹腔镜在三维成像下操作，但因电手术器械替代了术者的手臂而缺乏实物的触觉感，容易遗漏深部结节性病灶。不同的手术方式各有利弊，对于轻度粘连、病灶范围较小的内异症患者可选择腹腔镜手术。盆腔粘连较重、巨大卵巢囊肿、病灶侵犯肠管需进行肠切除的患者可选择开腹手术。

尽量切除或破坏病灶、分离粘连以恢复输卵管和卵巢解剖位置、减轻患者疼痛、改善盆腔环境、保护患者生育力是手术治疗的主要目的，不同类型的内异症手术特点仍存在一定差异。卵巢型内异症又称巧克力囊肿(巧囊)，是内异症的常见类型，对卵巢储备功能损伤较大。研究发现，双侧卵巢具有巧囊病变的内异症患者抗苗勒管激素(AMH)水平显著下降[19]。2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[16]建议巧囊直径≥4 cm时应行手术治疗。巧囊由于囊壁粘连、层次不清，剥除囊肿时容易损伤卵巢皮质，腹腔镜操作时电凝释放的热辐射也可能损伤卵巢功能。因此，手术时应尽量完整顿性剥离囊肿以保留正常的卵巢组织，手术切口避开卵巢门以免损伤卵巢血供，通过压迫或缝合的方法代替电凝止血，避免长时间大面积电凝卵巢床造成卵巢功能损伤。对于囊肿直径<4 cm的患者，保守治疗仍存在一些风险。囊液释放的毒性物可改变卵泡液微环境，导致颗粒细胞、卵泡膜细胞增殖与凋亡异常，卵母细胞质量下降，最终引起卵巢储备功能低下，卵巢反应性下降，妊娠并发症发生风险增加，甚至有恶变的可能[20]。此类患者可进行囊肿穿刺以减少对卵巢功能的损伤[21]。

深部浸润型内异症患者病灶浸润较深，常侵犯直肠子宫陷凹、直肠、输尿管等部位，是传统腹腔镜手术操作的难点。对于术中需联合泌尿外科进行输尿管膀胱造口术的患者，机器人辅助下腹腔镜手术具有更高的分辨率、更好的视角和更大的操作移动范围，可较大程度地避免神经损伤，改善患者预后，降低术后复发率[22]。高强度聚焦超声(HIFU)又称海扶刀，作为内异症手术治疗的新方法，其疗效已得到验证[23]。在腹壁瘢痕内异症治疗中，HIFU突显了无创“切除”的特点，以高强度超声能量聚焦于异位病灶，瞬间达到高温和空化效应，使病灶凝固坏死，对周围组织损伤较小[24]。腹腔镜手术时激光和微波治疗，具有良好的切割和止血效果，损伤程度低。外科手术治疗是解决内异症患者慢性疼痛、防止病情进展的一线治疗方案，术前应结合妇科检查、影像学检查综合评估患者盆腔情况，选择合适的手术方式，最大程度地保护患者生育力。

2.结合内异症生育指数(EFI)评分加强术后管理：腹腔镜手术在内异症诊治中，既是一种治疗措施，又是确诊与分期的一种检查方法。目前常用的分期标准是美国生殖医学学会(ASRM)制定的内异症分期(r-AFS)法，主要根据腹膜、卵巢病变的大小及深浅，卵巢、输卵管粘连的范围及程度，以及直肠子宫陷凹封闭的程度对患者进行评分。但r-AFS分期存在主观性误差，对预测妊娠结局和指导助孕治疗的价值有限。EFl评分是对内异症合并不孕患者腹腔镜检查后的自然生育能力加以评估，评估内容包括患者年龄、不孕时间、妊娠史、输卵管情况、内异症严重程度等。研究发现，EFI评分与内异症患者术后妊娠率呈正相关[25]，对保守性手术后的累积妊娠率有较好地预测价值[26]。

年龄、卵巢储备功能、术后r-AFS分期与EFI评分可作为制定术后助孕策略的综合参考指标。年龄是导致女性生育力下降的主要因素，卵巢储备功能与卵母细胞数量和质量随着年龄的增加逐渐减少。研究表明35岁后女性生育力急剧下降[27]。AMH作为卵巢储备功能的评价指标已得到认可，术后患者可通过B超连续检测排卵，检查性激素六项以及AMH水平评估卵巢储备功能。对于年轻且不孕年限较短，EFI评分9～10分的轻度内异症患者，可选择术后进行6个月的期待疗法。对于年龄>35岁，卵巢储备功能正常，EFI评分5～8分的中重度内异症患者，术后可选择GnRH-a治疗3～6个月后进行辅助生殖技术(ART)助孕。而重度内异症患者或卵巢储备功能低下的患者应尽快采取ART助孕[28]。

四、ART在内异症良、恶性病变中的应用

1.内异症常规ART治疗：对于药物和手术治疗无效的不孕患者，大多数临床研究支持ART助孕治疗。研究发现ART助孕可提高EFI评分较低患者的妊娠率[29]。控制性促排卵(COH)联合宫腔内人工授精(IUI)或IVF-ET适用于35岁前期待治疗无效的轻中度内异症患者。对于高龄、卵巢功能低下以及EFI评分较低的内异症患者，建议积极行IVF-ET助孕治疗[30]。此外，卵母细胞受精方式的选择应综合考虑男方精液检查结果。重度少弱精子症患者应选择卵胞浆内单精子注射(ICSI)助孕，有基因遗传病的患者可选择胚胎植入前遗传学诊断(PGD)助孕，卵巢功能低下甚至衰竭的患者可考虑赠卵助孕。

促排卵方案的选择对ART助孕妊娠结局十分重要。2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[16]建议ART治疗前使用GnRH-a进行预处理。研究发现重度内异症及复发患者，进行COH前给予以GnRH-a 3～6个月降调可提高妊娠率[31]；而巧囊患者因疾病本身或手术操作导致卵巢功能受到损伤，GnRH-a的使用会进一步抑制卵巢功能，该类患者是否使用GnRH-a降调仍存在争议。研究发现，进行GnRH-a降调后可能出现LH水平较低的情况，过度抑制的LH水平对卵巢反应性和妊娠结局均有不利影响[21]。有研究发现巧囊患者采用超长方案(GnRH-a降调)与拮抗剂方案相比，可以获得更多的成熟卵母细胞，但临床妊娠率无明显差异[32]。因此，针对不同年龄、不同类型、不同程度的内异症患者，在制定促排方案及给予促性腺激素(Gn)启动剂量时应考虑个体情况，Gn启动时间应根据LH水平和卵泡大小而定，促进卵泡同步发育以提高患者妊娠率[21]。

2. 警惕内异症恶变的可能：相对其他类型的内异症而言，OEM恶变风险较高，约0.7%～2.5%[33]。少部分内异症恶变发生于卵巢以外的部位，常见于肠道、盆腔、阴道、阴道直肠隔。其恶变机制尚不明确，可能与癌基因/抑癌基因、氧化应激、信号传导、生长因子及炎症因子的激活有关。研究发现，年龄≥49岁、超重[体重指数(BMI)≥25 kg/m2]以及合并糖尿病可增加其恶变风险[34]。尽管OEM恶变好发于绝经期后，育龄期患者仍有恶变可能。应警惕腹部胀痛、阴道不规则流血及盆腔包块等临床症状，一旦发生恶变不仅对生育力造成巨大损伤更会危及生命。肿瘤细胞减灭术联合放化疗是OEM恶变的主要治疗方法。大量研究证明放化疗会对卵巢等生殖器官造成不可逆的损伤，甚至引发闭经或不孕[35]，有生育要求的患者可通过ART进行生育力保存。

胚胎、卵母细胞与卵巢组织冷冻保存目前是恶性肿瘤患者进行生育力保护的常用方法，其中胚胎冷冻技术已相对成熟[36]。卵母细胞冷冻前需使用激素进行促排卵治疗，而内异症具有激素依赖性，可能存在一定的负面影响。卵巢组织冷冻保存，可以保存大量卵泡，卵巢组织重新植入后可能恢复卵巢激素分泌功能及排卵功能，但此技术不能排除肿瘤细胞植入的风险，且部分患者卵巢功能无法激活[37]。原始卵泡体外激活技术(IVA)是将在体外激活后的卵巢组织再移植到患者体内[38]，有望提高卵巢组织移植患者的自发排卵率。人造卵巢技术通过卵泡的分离可有效避免恶性肿瘤细胞的再植入；卵巢干细胞使女性再次分化出新的卵泡成为可能，为生育力保存安全性开辟了新的方法和途径，目前这些技术已经通过动物实验初步验证了效果[36，39]，将来有望应用于临床。

五、展望

详细询问病史，结合体格检查，通过影像学技术和生化标准的辅助检查可以提高内异症的确诊率，有助于早发现早治疗。对于确诊的内异症患者应合理用药，规范手术，术后根据EFI评分制定个体化治疗方案，给予生育指导。并根据卵巢储备功能和激素水平对行ART助孕的内异症患者进行合理促排，加以有效的心理疏导，帮助患者尽早妊娠。临床上可以采取胚胎、卵母细胞或卵巢组织冻存的办法来保存内异症恶变患者的生育力。从预防不孕到助孕，在内异症的各个时期对患者生育力进行保护，是临床医生应切记的治疗方针。作为内异症患者应加强自我管理，采取积极的态度配合治疗，保护自身生育力。

【参 考 文 献】

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