杜开先，霍爱香*，贾天明，禚志红，关静，高丽佳，李曼曼，张华玲

本文要点：

化脓性脑膜炎是小儿常见中枢神经系统感染性疾病，起病急，病情进展迅速，如不早期诊断、及时治疗，其死亡率与致残率较高。及时识别识别难治性化脓性脑膜炎的高危因素，并给予其强有力抗感染治疗，对于小儿化脓性脑膜炎的预后具有重要的临床意义。本文回顾性分析了80例化脓性脑膜炎患儿的临床流行病学资料，发现起病初临床表现为前囟隆起、发病至体温正常的时间长、高CRP、高脑脊液生化ADA水平的患儿更易发展为难治性化脓性脑膜炎。本文虽属回顾性研究，但立题实用，紧密结合临床，设计严谨、资料齐全，故研究结果对临床实践，尤其是对临床上识别和治疗难治性化脓性脑膜炎具有一定参考价值。

化脓性脑膜炎是儿童常见的中枢神经系统感染性疾病，起病急，发展快，病情重，是新生儿及儿童死亡的重要原因［1］。其中有部分化脓性脑膜炎治疗曲折，导致患儿病程较长、住院天数增加，并发症或后遗症发生率高，甚至需进一步行外科手术治疗，给患儿家庭及社会造成沉重负担。此类化脓性脑膜炎如不能快速确诊、及时评估高危因素就不能给予最佳的综合治疗方案，常会延误病情，易出现神经系统后遗症，如：感音性耳聋、运动障碍、惊厥、颅腔积液、精神运动发育迟滞等，预后较差［2］，严重影响患儿的身心健康。可见早期识别难治性化脓性脑膜炎的高危因素并对其进行积极、充分、有效的治疗，对降低化脓性脑膜炎患儿死亡率、致残率具有重要临床指导意义［3］。本研究旨在探讨儿童难治性化脓性脑膜炎影响因素，以期为化脓性脑膜炎的诊治提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月—2017年6月郑州大学第三附属医院住院部收治的化脓性脑膜炎患儿80例。纳入标准：（1）符合儿童化脓性脑膜炎的诊断标准：突起高热、头痛、呕吐，有不同程度的意识障碍、抽搐，表现为激惹、不安、目光凝视；脑膜刺激征及颅内压增高，有前囟饱满、颅缝增宽；脑脊液检查中白细胞计数（WBC）＞500×106/L，分类以中性粒细胞为主，蛋白质含量明显增高，糖或氯化物（CL）含量明显降低［4］；（2）经住院检查、治疗，能排除其他颅内感染性疾病。排除标准：（1）病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎及隐球菌性脑膜炎；（2）不能排除其他原因的中枢神经系统感染。按照难治性化脓性脑膜炎的诊断标准［5］，将纳入患儿分为难治性化脓性脑膜炎组30例和普通性化脓性脑膜炎组50例。本研究纳入患儿及家属均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料收集 通过查阅病历收集两组患儿的临床资料，包括性别、年龄、体质量、民族、发病季节、有无前驱感染、起病初临床表现、发病至确诊的时间、发病至体温恢复的时间、体温反复情况、颅脑影像学改变情况。

1.2.2 实验室指标检测 于清晨抽取两组患儿空腹静脉血，送本院检验科检测血培养、血常规〔WBC、中性粒细胞分数（N）、淋巴细胞分数（L）〕、C反应蛋白（CRP）；同期抽取患儿脑脊液检测脑脊液常规（蛋白定性、细胞数、单核细胞比例、双核细胞比例）、脑脊液生化〔腺苷脱氨酶（ADA）、葡萄糖（GLU）、乳酸脱氢酶（LDH）、CL、蛋白定量〕、脑脊液培养。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Kolmogorov-Smirnov检验；等级资料组间比较采用Kolmogorov-Smirnov检验；影响因素分析采用多因素逐步Logistics回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 两组患者性别，年龄，体质量，民族，是否有前驱感染，起病初临床表现为发热、精神差／嗜睡、头痛/呕吐、抽搐，发病至确诊时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者发病季节，起病初临床表现为烦躁/拒乳、前囟隆起，发病至体温恢复的时间，体温反复，颅脑影像学改变比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组患者实验室检测指标比较 两组患者血培养，血常规N、L，脑脊液常规单核、多核细胞比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者血常规WBC，CRP，脑脊液常规蛋白定性、细胞总数，脑脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，脑脊液培养比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 难治性化脓性脑膜炎影响因素的多因素逐步Logistic回归分析 以是否患难治性化脓性脑膜炎为因变量（赋值：是=1，否=0），根据单因素分析中结果并结合临床实际情况选择10个指标为自变量，包括起病初临床表现为前囟隆起，发病至体温恢复的时间，体温反复发生，CRP，脑脊液常规细胞总数，脑脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量〔赋值：除起病初临床表现为前囟隆起，是=1、否=0，体温反复发生，是=1、否=0，其他变量以实际值纳入〕，进行多因素逐步Logistic回归分析。结果显示，起病初临床表现为前囟隆起、发病至体温恢复的时间、CRP、脑脊液生化ADA为患难治性化脓性脑膜炎的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Baseline characteristics of the two groups

表2 两组患者实验室检测指标比较Table 2 Laboratory findings of the two groups

表3 难治性化脓性脑膜炎高危因素的多因素逐步Logistic回归分析Table 3 Multivariate stepwise logistic regression analysis of the high-risk factors for RPM in children

3 讨论

化脓性脑膜炎是因各种化脓性细菌感染入侵中枢神经系统引起的化脓性脑膜炎性病变，以发热、颅内压增高、脑膜刺激征以及脑脊液脓性改变为主要临床特征［6］，其发病机制复杂,后遗症发生率高［7-10］。近年来，随着医疗水平的不断发展，儿童化脓性脑膜炎的病死率已明显下降，但总体预后仍不容乐观。多个临床流行病学研究资料表明［1，11-13］，在发达国家，儿童化脓性脑膜炎死亡率＜5%，后遗症发生率为15%～20%，然而在发展中国家，儿童化脓性脑膜炎死亡率可达12%～50%，后遗症发生率25%～50%［14］。并且，随着年龄增长，许多化脓性脑膜炎患儿遗留的神经功能障碍持续存在至青春期［14］。既往研究发现，化脓性脑膜炎高发病率和死亡率的原因主要为.新生儿期发病；欠发达地区；致病菌为肺炎链球菌或革兰阴性杆菌；入院时临床表现的严重程度；耐药菌感染；对化脓性脑膜炎发病机理的不完全认识［15-17］。因此，探讨化脓性脑膜炎难治的高危因素，预防并采取充分有效的治疗措施对降低化脓性脑膜炎死亡率和致残率具有重要临床指导意义。

本研究对不同化脓性脑膜炎患儿的多项临床资料进行收集、整理，经单因素统计分析后发现，两组患者发病季节、起病初临床表现烦躁/拒乳、前囟隆起，发病至体温恢复的时间，体温反复，颅脑影像学，血常规WBC、CRP，脑脊液常规细胞总数、蛋白定性，脑脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，脑脊液培养比较，差异有统计学意义。并发现前驱感染以呼吸道感染及消化道感染常见，但两组患者前驱感染率均低于25%，且两组患儿前驱感染比较无差异，考虑可能是与收集病例数量有限相关。病初临床表现为发热、精神差/嗜睡、抽搐最常见，而烦躁/拒乳、前囟隆起更常见于婴幼儿化脓性脑膜炎。研究发现，普通性化脓性脑膜炎组体温恢复的时间平均为9～10 d，难治性化脓性脑膜炎组体温恢复的时间平均为20 d。难治性化脓性脑膜炎组与普通性化脓性脑膜炎组比较发病至体温恢复的时间均有明显的滞后，说明难治性化脓性脑膜炎组患儿感染中毒等全身炎性反应较重。难治性化脓性脑膜炎患儿中83.3%住院期间查颅脑磁共振或颅脑CT出现硬膜下积液、脑实质异常信号、颅腔积液、脑萎缩、脑软化、脑室扩张等异常表现，往往提示存在并发症或后遗症，严重时需进一步手术治疗。难治性化脓性脑膜炎的血培养的阳性率高于普通性化脓性脑膜炎的血培养阳性率，但考虑由于部分患儿辗转就诊，抗生素应用前未能及时进行血培养，而导致血培养阳性率降低，致使两组间的数据比较差异无统计学意义。相关实验室检查提示血常规中WBC在难治性化脓性脑膜炎组中位数为17.7×109/L，普通性化脓性脑膜炎组中位数为12.33×109/L，而C反应蛋白在难治性化脓性脑膜炎组中位数为12.2 mg/L，明显高于普通性化脓性脑膜炎组中位数4.2 mg/L，这些结果均提示炎性指标的高低可能是难治性化脓性脑膜炎的高危因素之一。难治性化脓性脑膜炎组脑脊液细胞数高达675×106/L较普通性化脓性脑膜炎组高5倍以上，且脑脊液生化中ADA、LDH、蛋白量也均低于普通性化脓性脑膜炎组，难治性化脓性脑膜炎组蛋白定性常见为++/+++，而普通性化脓性脑膜炎组为+/++。难治性化脓性脑膜炎患儿脑脊液培养阳性率也低于普通性化脓性脑膜炎患儿脑脊液培养阳性率。其中，脑脊液病原菌培养中以肺炎链球菌为主，相关研究表明肺炎链球菌是最常见的致病菌之一，近年来关于耐药性肺炎链球菌的报道逐渐增加，肺炎链球菌感染也是导致神经系统后遗症和死亡的主要因素［17］。考虑以上因素可能提示与患儿化脓性脑膜炎是否难治有一定相关性。纳入有统计学意义单因素中的起病初临床表现：前囟隆起，发病至体温恢复的时间，体温反复发生率，CRP，脑脊液常规细胞总数，脑脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析。结果显示，发病至体温恢复的时间、CRP、脑脊液生化ADA与难治性化脓性脑膜炎呈正相关，即发病至体温恢复的时间越长、CRP值越高、脑脊液生化中的ADA值越高越有可能提示系难治性化脓性脑膜炎，其中前囟隆起经统计分析差异虽有意义，但呈负相关，考虑只有低年龄组患儿才有该表现，不能代表所有患儿，故暂不考虑临床意义。

总之，化脓性脑膜炎致残致死率高，早期合理应用敏感抗菌药物是治疗的关键。本课题严格按照纳入及排除标准，通过回顾性分析全面比较难治性化脓性脑膜炎与普通性化脓性脑膜炎发病季节、起病初部分临床表现、发病至确诊的时间、发病至体温恢复的时间、体温是否反复、影像学改变、血常规、脑脊液等方面的差异。发现难治性化脓性脑膜炎往往发病至体温恢复的时间长于普通性化脓性脑膜炎组，且炎性指标、脑脊液生化中ADA量均与难治性化脓性脑膜炎呈正相关，这给临床医师早期识别难治性化脓性脑膜炎，采取恰当治疗措施及判断预后提供了依据。

作者贡献：杜开先负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；杜开先、贾天明、禚志红进行文章的构思与设计；霍爱香、关静进行研究的实施与可行性分析；霍爱香、高丽佳、李曼曼、张华玲进行数据收集；霍爱香进行数据整理统计学处理、英文的修订；杜开先、霍爱香进行结果的分析与解释，撰写论文、论文的修订。

本文无利益冲突。

［1］KWANGSIK K.Acute bacterial meningitis in infants and children［J］.Lancet Infectious Diseases，2010，23（3/4）：55-64.

［2］AMARA B，BOUJRAF S，BENZAGMOUT M，et al.Spontaneous pneumorrhachis and transverse myelitiscomplicating purulent meningitis［J］.J Glob Infect Dis，2013，5（4）：179-182.DOI：10.4103/0974-777X.122019.

［3］KOOMEN I，GROBBEE D E，ROORD J J，et al.Prediction of academic and behavioural limitations in school-age survivors of bacterial meningitis［J］.Acta Paediatr，2004，93（10）：1378-1385.

［4］樊寻梅，周永涛.化脓性脑膜炎［M］//胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学（上册）.7版.北京：人民卫生出版社，2002.

［5］李鸿，张玉琴，朱近，等.不同年龄化脓性脑膜炎临床特点及致病菌分析［J］.中国实用儿科杂志，2009，24（3）：206-208.

LI H，ZHANG Y Q，ZHU J，et al.The Clinical characteristics and pathogens of purulent meningitis in children of different age［J］.Chinese Journal of Practical Pediatrics，2009，24（3）：206-208.

［6］UITERWIJK A，KOEHLER P J.A history of acute bacterial meningitis［J］.J His Neurosciences，2012，21：293-313.DOI：10.1080/0964704X.2011.595653.

［7］杜开先，董燕，张燕，等.肺炎链球菌脑膜炎大鼠脑组织水通道蛋白4表达的变化特点［J］.中华实用儿科临床杂志，2015，30（7）：535-537.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.07.015.

DU K X，DONG Y，ZHANG Y，et al.Changes in aquaporin 4 expressions in the brain tissues of rats with streptococcus pneumoniae meningitis［J］.Journal of Applied Clinical Pediatrics，2015，30（7）：535-537.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.07.015.

［8］DU K X，DONG Y，ZHANG Y， et al.Effects of dexamethasone on aquaporin-4 expression in brain tissue of rat with bacterial meningitis［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（3）：3090-3096.

［9］董燕，杜开先，张燕，等.大鼠肺炎链球菌脑膜炎Occludin的变化及其意义［J］.实用医学杂志，2015，31（15）：2447-2450.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.15.012.

DONG Y，DU K X，ZHANG Y，et al.Expression of Occludin in brain tissues of rat with streptococcus pneumoniae meningitis［J］.The Journal of Practical Medicine，2015，31（15）：2447-2450.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.15.012.

［10］董燕，杜开先，张燕，等.地塞米松对细菌性脑膜炎大鼠脑组织咬合蛋白表达的影响［J］.广东医学，2015，36（23）：3613-3616.

DONG Y，DU K X，ZHANG Y，et al.Effect of dexamethasone on expression of binding protein in brain tissue of bacterial meningitis rats［J］.Guangdong Medical Journal，2015，36（23）：3613-3616.

［11］SAEZ-LLORENS X，MCCRACKEN G J.Bacterial meningitis in children［J］.Lancet，2003，361（9375）：2139-2148.

［12］GRIMWOOD K，ANDERSON P，ANDERSON V，et al.Twelve year outcomes following bacterial meningitis：further evidence for persisting effects［J］.Arch Dis Child，2000，83（2）：111-116.

［13］CHANDRAN A，HERBERT H，MISURSKI D，et al.Long-term sequelae of childhood bacterial meningitis：an underappreciated problem［J］.Pediatr Infect Dis J，2011，30（1）：3-6.

［14］EDMOND K，DIEYE Y，GRIFFITHS U K，et al.Prospective cohort study of disabling sequelae and quality of life in children with bacterial meningitis in urban senegal［J］.The Pediatric Infectious Disease Journal，2010，29（11）：1023-1029.

［15］CHANG C J，CHANG W N，HUANG L T，et al.Bacterial meningitis ininfants：the epidemiology，clinical features， and prognosticfactors［J］.Brain Dev，2004，26：168-175.

［16］DE LOUVOIS J，HALKET S， HARVEY D.Neonatal meningitis in Englandand Wales：sequelae at 5 years of age［J］.Eur J Pediatr 2004，7：730-734.

［17］任伟，袁春雷，周涛.儿童脑脊液培养阳性43例临床分析［J］.中国小儿急救医学，2014，21（2）：101-103.DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.02.010.

REN W，YUAN C L，ZHOU T.Clinical analysis of 43 cases of positive culture of cerebrospinal fluid in children［J］.Chinese Pediatric Emergency Medicine，2014，21（2）：101-103.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.02.010.