老年髋部骨质疏松性骨折患者早期骨代谢的前瞻性研究

2018-03-21刘军川薛庆云文良元纪泉石磊王飞孙凤坡赵懋宇

中国骨与关节杂志 2018年3期

刘军川薛庆云文良元纪泉石磊王飞孙凤坡赵懋宇

骨质疏松是困扰老年人群的重大疾病，其最严重的后果是骨折，好发部位包括椎体、髋部、桡骨远端、肱骨近端等[1]。骨质疏松性骨折尤其是髋部骨折，致死率和致残率较高。由于老年患者常伴有骨质疏松，在治疗老年患者髋部脆性骨折的同时，应注重抗骨质疏松的治疗。骨密度检测是诊断骨质疏松的金标准，但对短期内骨代谢变化的检测不够灵敏[2]。骨代谢标志物能及时、灵敏的检测短期内骨代谢的情况，能更好地指导抗骨质疏松的治疗[3]。目前相关研究大多分析的是骨折后 3 个月甚至更长时间骨代谢标志物的变化情况，但在骨折发生后的几天到几周内，机体的骨代谢水平已发生明显的变化。本研究选取了目前常用的骨代谢生化指标，探讨老年髋部骨质疏松性骨折患者骨代谢的特点，并对骨代谢生化指标在骨折早期的变化情况进行分析，指导早期的抗骨质疏松治疗。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：(1) 2016 年 7 月至 2017 年 7 月我院收治的老年髋部骨折 (股骨粗隆间骨折和股骨颈骨折) 者；(2) 致伤原因为低能量损伤者；(3) 骨折发生时间在 1 周以内者；(4) 符合中华医学会骨科学会制订的关于骨折的诊断标准，经 CT 、X 线片等影像学检查结合临床症状确诊为髋部骨折者。

2. 排除标准：(1) 1 年内接受双膦酸盐、降钙素、特立帕肽等影响骨代谢的药物治疗者；(2) 合并其它严重影响骨代谢疾病者 (如甲状旁腺功能异常、骨肿瘤、慢性肝病、慢性肾病、肺部肿瘤等)。

二、一般资料

本研究共纳入 180 例，分为老年髋部骨折组(股骨颈骨折 60 例和股骨粗隆间骨折 60 例) 及非骨折组 (60 例)，老年髋部骨折组平均年龄为 (80.1±7.1) 岁，其中男 34 例，女 86 例。非骨折组平均年龄 (78.5±4.6) 岁，其中男 25 例，女 35 例。

患者均签署知情同意书，并经伦理委员会批准。

三、方法

1. 记录所有患者的年龄和性别。

2. 血清骨代谢生化指标的测定：相关生化指标包括：1 型前胶原氨基末端前肽 (N-propeptide of type 1 collagen，P1NP)、1 型胶原羧基末端肽交联 β特殊序列 (βspecial sequence of C-terminal crosslinking telopeptides of type 1 collagen，β-CTX)、骨钙素(osteocalcin，OC)、25 羟维生素 D [ 25 hydroxy vitamine D，25 (OH) D ]、血清碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)、钙、磷。

骨折组分别于入院后第 1 天和术后第 1 天早晨空腹采取血液标本；非骨折组于入院后第 1 天早晨空腹采取血液标本。以肝素抗凝真空采血管取患者空腹外周静脉血 5 ml，所有血样标本送我院检验科生化室进行检测分析。检测试剂采用骨形成标志物人血清 PlNP 和 OC 试剂盒 (美国 Roche 公司)、骨吸收标志物 β-CTX 试剂盒 (美国 Roche 公司)，均采用电化学发光免疫法 (ECLIA)，批内差分别＜1.4%、＜3.3%、＜4.8%，批间差分别＜2.4%、＜3.8%、＜5.8%。测量及分析仪器为 Cobase601 型电化学发光免疫分析仪 (美国 Roche 公司)。血清磷、血清钙和ALP 采用全自动生化分析仪测定。

3. 骨密度的测定：所有患者均采用 Discovery DXA (美国 Hologic 公司) 测定，其变异系数＜0.4%。测定部位：髋部正位包括股骨颈、粗隆及粗隆间，L1～4椎体正位。

四、统计学处理

采用 SPSS 20.0 统计分析处理数据，计量资料以 x-±s 表示，组间差异采用独立样本 t 检验和 χ2检验，组内前后比较采用配对样本 t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、老年髋部骨折组与非骨折组比较

两组患者的年龄及性别差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组的 L1～4椎体骨密度的均值差异无统计学意义 (P＞0.05)，而老年髋部骨折组患者股骨颈、粗隆、粗隆间及总髋部的骨密度值均显著低于非骨折组 (P＜0.05) (表1)。

两组的血清 P1NP、β-CTX、OC 和 ALP 差异均无统计学意义 (P＞0.05)，髋部骨折组血清 25 (OH) D、钙和磷水平显著低于非骨折组 (P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05) (表2)。

二、老年髋部骨折组组内比较

按骨折类型分为股骨粗隆间骨折组 (60 例) 和股骨颈骨折组 (60 例)，两组的性别和年龄差异均无统计学意义 (P＞0.05)，两组的血清 P1NP、β-CTX、OC、25 (OH) D、ALP 和磷水平差异均无统计学意义 (P＞0.05)，粗隆间骨折组血清钙水平显著低于股骨颈骨折组 (P＜0.05) (表3)；按性别分为男性组 34 例和女性组 86 例，两组年龄差异无统计学意义 (P＞0.05)，两组的血清 P1NP、β-CTX、25 (OH) D 和钙水平差异均无统计学意义，女性组血清 OC、ALP 和磷水平显著高于男性组 (P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05) (表4)。

三、骨折早期骨代谢生化指标的变化情况

120 例髋部骨折患者中共有 108 例进行了 2 次骨代谢生化指标的测定，第一次测定时间距骨折发生平均为 (2.64±1.32) 天，第二次测定时间距骨折发生平均为 (7.45±2.46) 天。血清 P1NP、OC、25 (OH) D、ALP 和钙水平均降低且差异有统计学意义 (P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05)，而血清 β-CTX 和磷水平明显升高且差异有统计学意义 (P＜0.01，P＜0.01) (表5)。

讨论

骨是由骨细胞和细胞外基质组成的具有代谢活性的有机组织。骨形成和骨吸收是人体内骨代谢的两种主要形式，二者紧密偶联完成骨的转换，骨代谢生化指标在其中发挥着重要的调节作用[4]。临床上常用的骨代谢生化指标有 P1NP、β-CTX、OC、ALP 和 25 (OH) D 等。P1NP、OC 和 ALP 反映骨形成水平，β-CTX 反映骨吸收水平，而 25 (OH) D 属于钙磷代谢调节指标。通过骨代谢生化指标的测定，可以评估机体的骨代谢状态。与骨密度相比，骨代谢生化指标可反映短期内骨代谢的变化情况，为临床早期防治骨质疏松提供依据和指导。

表1 两组骨密度比较 ( ± s)Tab.1 Comparisons of BMD between the two groups ( ± s)

非骨折组 25 / 35 78.47±4.55 0.84±0.21 0.59±0.11 0.56±0.11 0.91±0.17 0.75±0.14髋部骨折组 34 / 86 80.13±7.13 0.81±0.19 0.51±0.12 0.47±0.01 0.74±0.13 0.63±0.12

表2 两组骨代谢生化指标的比较 ( ± s)Tab.2 Comparisons of bone metabolism biochemical markers between the two groups ( ± s)

注：P1NP：总骨 I 型前胶原氨基端延长肽；β-CTX：I 型胶原羧基端肽 β 特殊序列；OC：骨钙素；25 (OH) D：25 羟维生素 D；ALP：碱性磷酸酶Notice: P1NP: N-propeptide of type 1 collagen; β-CTX: βspecial sequence of C-terminal crosslinking telopeptides of type 1 collagen; OC: Osteocalcin; 25 (OH) D:25 hydroxy vitamine D; ALP: alkaline phosphatase

非骨折组 43.49±17.99 0.49±0.24 15.03±6.15 10.88±4.69 77.33±24.79 2.22±0.10 1.14±0.18髋部骨折组 38.30±16.09 0.53±0.24 14.41±6.50 9.15±4.67 79.60±31.96 2.13±0.12 1.07±0.17

表3 髋部骨折组中股骨粗隆间骨折与股骨颈骨折骨代谢生化指标的比较 (± s)Tab.3 Comparisons of bone metabolism biochemical markers between femoral intertrochanteric fracture and the femoral neck fracture (± s)

粗隆间骨折组 60 39.33±15.30 0.55±0.22 14.89±5.72 8.88±4.82 79.32±26.89 2.11±0.13 1.09±0.18股骨颈骨折组 60 37.26±16.91 0.51±0.26 13.92±7.22 9.41±4.56 79.91±36.91 2.15±0.10 1.06±0.17

表4 髋部骨折组中男性与女性患者骨代谢生化指标的比较 (± s)Tab.4 Comparisons of bone metabolism biochemical markers between male and female patients with the hip fracture (± s)

男3434.20±16.42 0.47±0.23 11.80±4.47 8.55±4.16 66.35±20.51 2.14±0.10 1.01±0.20女8639.92±15.76 0.55±0.24 15.44±6.90 9.41±4.87 84.80±34.18 2.12±0.12 1.10±0.15

表5 髋部骨折组术后与入院时骨代谢生化指标的比较 (± s)Tab.5 Comparisons of bone metabolism biochemical markers of the hip fracture group at different times: the day after the admission and the day after the operation (± s)

注：A：髋部骨折组入院后测定的血液标本；B：髋部骨折组术后测定的血液标本；25 (OH) D3：25 羟维生素 D；ALP：碱性磷酸酶Notice: A: measured on the day after the admission of the hip fracture group; B: measured on the day after the operation of the hip fracture group; P1NP: N-propeptide of type 1 collagen; β-CTX:βspecial sequence of C-terminal crosslinking telopeptides of type 1 collagen; OC: Osteocalcin; 25 (OH) D: 25 hydroxy vitamine D; ALP: alkaline phosphatase

A 10836.34±13.94 0.50±0.24 14.14±5.74 10.24±7.40 79.67±25.822.12±0.121.09±0.19 2.64±1.32 B 10830.36±18.18 0.60±0.32 8.62±3.79 8.30±7.02 70.38±20.862.08±0.111.22±0.21 7.45±2.46

既往研究表明骨代谢生化指标与骨折风险密切相关，但是结论并不一致。范永前等[5]对 142 例老年股骨粗隆间骨折患者 [ 平均年龄 (81.3±7.4) 岁 ]和 141 例老年骨质疏松但非骨折患者 [ 平均年龄(76.6±10.4) 岁 ]进行血骨代谢生化指标的相关研究，结果发现骨折组 P1NP、β-CTX 和 OC 水平显著高于对照组。但是，张冬梅等[6]对 65～76 岁老年人群 [ 平均 (69.0±5.6) 岁 ]进行研究发现，骨质疏松合并骨折患者骨形成标志物 OC 水平较对照组明显降低，骨吸收标志物 β-CTX 水平明显升高。本研究发现髋部骨折组骨形成标志物 P1NP 和 OC 较对照组低，骨吸收标志物 β-CTX 较对照组高，但是差异均无统计学意义。这与国外 Ivaska 的研究结论一致。Ivaska 等[7]对 1040 例 75 岁以上的女性进行了平均9 年的随访研究，其中 363 例发生了至少一次骨折，包括 116 例髋部骨折；他们发现基线 β-CTX 水平在总体骨折人群中较未骨折人群明显增高，两组人群基线 OC 和 ALP 水平差异无统计学意义；但是髋部骨折人群基线 β-CTX、OC 和 ALP 水平与未骨折人群差异无统计学意义。以上研究结论的不一致可能与以下因素有关：(1) 标本采取距骨折发生的时间不同，骨折后短期内骨转换标志物是波动的，所以结果与实际情况可能存在一些偏倚；(2) 研究对象年龄和性别组成不同，人体的骨代谢随着年龄的增长呈现不同的变化趋势，而且同年男女人群中的骨代谢水平也存在差异，所以研究对象的年龄和性别组成将会导致研究出现不同的结果；(3) 生物节律与饮食的影响，由于骨转换标志物受昼夜节律、饮食等因素影响，每次标本采集的时间以及空腹与否可能会导致研究结果的不同。

本研究发现，髋部骨折患者 25 (OH) D、钙水平和髋部骨密度明显低于非骨折组，差异有统计学意义。本结果与其他学者的研究结果一致[8-9]。维生素 D 是骨代谢重要的调节激素，其生理作用主要有促进小肠的钙磷吸收、促进肾小管钙磷重吸收和促进骨矿物质动员，促进骨密度的改善[10]。有研究表明，老年人体内缺乏维生素 D 会导致其肌肉量减少和肌力减退[11]，而体内维生素 D 水平的升高能改善肌力、改善平衡降低跌倒的风险[12]。有效补充维生素 D 对于预防老年人髋部骨折具有重要作用，老年骨质疏松人群在发生骨折前应注重补充维生素 D。

常见的老年髋部骨折根据骨折累及的部位不同主要分为股骨颈骨折和股骨粗隆间骨折。本研究发现，匹配性别和年龄后，股骨粗隆间骨折患者血清钙水平显著低于股骨颈骨折患者，而两者间的骨形成标志物、骨吸收标志物、维生素 D 水平和磷水平无明显差异，这与目前相关研究的结果基本一致[13]。按性别分组并匹配年龄后发现，女性髋部骨折患者骨钙素、碱性磷酸酶和磷水平显著高于男性；女性 P1NP和 β-CTX 水平也较男性高，但是差异无统计学意义(P分别为 0.088 和 0.078)。这与性别有关，女性绝经后卵巢功能退化，雌二醇水平下降，引起骨转换水平增加，基础骨代谢水平较高[14]。

由于髋部骨折患者绝大多数于早期即行手术治疗，而且保守治疗的患者难以配合完成随访，所以目前临床上缺乏骨折后自然病程中的骨代谢生化指标变化情况的相关资料。目前多数研究表明，骨折术后 3 个月或更长时间骨代谢生化指标发生显著改变[15-16]。刘伟等[15]对老年股骨粗隆间骨折患者的手术前后骨代谢生化指标进行相关研究，发现术后 3 个月 P1NP 水平较术前升高，血清 β-CTX 较术前下降，两者差异有统计学意义。本研究对髋部骨折发生后 2 周的骨代谢生化指标变化进行分析，并且第二次标本采集时间为术后次日早晨，最大限度地降低手术对骨代谢的影响。笔者发现骨折发生短期内，机体的骨代谢水平即发生明显的改变，骨形成标志物 (P1NP、OC、ALP) 降低而骨吸收标志物(β-CTX) 升高，维生素 D 进一步丢失。这可能是由于髋部骨折患者需要制动、卧床以及抗凝药物的使用，促使其骨吸收增强并抑制骨形成，最终将会导致骨丢失。

所以，在处理老年患者髋部骨质疏松性骨折的时候，应该注意及时抗骨质疏松的治疗，并应加强补充维生素 D，提高骨密度、改善骨质量、增强肌力、改善平衡能力，从而降低跌倒及再次骨折的风险。

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