程 磊，金 健,2△

1.遵义医学院(遵义市563000)；2.成都大学附属医院(成都 610000)

聚乳酸(polylactic acid,PLA)又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料的聚合物。PLA在生产过程中无污染，且可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是目前应用广泛的绿色高分子材料。由PLA制成的产品除具有生物降解的优点，还具有良好的生物相容性、耐热性、可塑性，因此用途十分广泛，不仅用于医学领域，还可用于电子领域、一次性用品领域等。医疗领域是PLA及其复合物较早开展应用的领域。目前已在骨外科、胸外科、颌面外科、肿瘤的靶向治疗等领域进行了广泛的基础研究和临床应用。本文就PLA及其聚合物在安全及生物相容性、3D打印、药物载体、医用材料等方面的研究与应用进行综述。

1 PLA及其聚合物安全性、生物相容性的研究

1.1 心血管材料

广泛应用在基础实验及临床中的材料除PLA外，还有聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid，PLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。既往传统的房间隔缺损封堵器由镍钛合金制造，但不能在体内降解。有研究[1]通过自主设计PLLA房间隔缺损封堵器进行材料及相关性能的体外测试，显示PLLA房间隔缺损封堵器的性能在体外测试中均符合封堵器要求，具有安全、可降解的特点。另有研究[2]在PLLA支架基础上融入无定型磷酸钙纳米颗粒，制备成新型小血管支架，放入小型猪的冠脉内，发现支架植入前后血常规、生化指标无明显变化，支架周围未见心肌梗死灶及炎性细胞浸润，表明这种新型PLLA聚合物可降解支架，也具有良好的安全性、通畅性及生物相容性。

1.2 口腔材料

在口腔材料运用方面将羟基磷灰石与PLLA聚合，可很好改善羟基磷灰石质地脆、机械性能差等不足。体外实验[3]还显示，PLLA羟基磷灰石生物材料与牙周细胞具有良好的细胞相容性。

1.3 骨外科支架

在骨外科，骨形态发生蛋白Ⅱ(BMP-2)在骨发育与重建中具有重要作用。有研究[4]合成了一种新的BMP-2(特指P24)，加入PLGA构建了一种仿生复合支架材料，植入实验老鼠体内，结果表明P24/PLGA支架可在体内诱导更有效的异位骨形成，在体内具有良好的兼容性。另一方面，通过制备PLLA-硅酸盐活性纤维网支架，在体外研究与人类骨原性肉瘤细胞和人类脂肪干细胞结果证实，这种PLLA聚合物支架对细胞不具有细胞毒性，且具有促进细胞黏附和增殖的能力[5]。

2 3D打印的应用

2.1 内科疾病治疗

3D打印是各专业目前的研究热点，同时在医学领域也备受关注，在医学生物材料的选择上，PLA也成为3D打印中应用较多的原材料。在糖尿病治疗中， 胰岛细胞移植是一个很有吸引力的策略。然而，胰岛移植仍面临移植后功能丧失、对免疫抑制剂的持续需要等一些问题。为克服以上局限性，有研究[6]以PLA为原材料，研究了一种新颖的3D打印和功能化封装系统，用于胰岛或胰岛细胞的皮下移植。在动物实验中，该装置保护了被封装的胰岛免受急性缺氧的影响，并保持其功能。

2.2 新型骨科支架的研发

在创伤骨科移植研究中，3D打印的PLA支架与人类骨髓基质细胞生物相容性极佳，可用来提供个性化手术患者的治疗。另外，在活体中使用3D羟基磷灰石-PLA打印复合支架在增加血管束、促进骨愈合方面具有更大的优势。这种新颖的方法可能是修补骨缺损和促进骨组织工程临床转化的桥梁[7-8]。此外，目前还成功地研制了3D打印的PLA羟磷酸石-丝质复合骨夹，与原有PLA羟磷酸石骨架相比，PLA羟磷酸石-丝质复合骨夹显示了良好的机械稳定性和较高的生物相容性，且减少手术时间[9]。有研究[10]设计和制造一种3D打印的PLA和b-磷酸钙的颈椎融合器，在活体动物实验中显示出较高的匹配程度、优良的机械性能，具有良好的应用前景。

2.3 靶向治疗

在肿瘤靶向治疗中，以PLA为原材料，将3D打印的眼肿瘤模型进行立体定向放射治疗，有助于规划过程，从而达到关键结构的精确定位[11]。

3 药物载体

3.1 诱导和促进骨愈合

PLA及其聚合物也参与药物载体的制备，在促进骨愈合、防止皮肤疤痕、治疗炎症疾病、肿瘤的化疗等方面也发挥了重要的作用。在骨组织工程中，将BMP-2与PLGA膜结合，可逐步释放BMP-2,可有效诱导骨形成[12]。另外，富含hGMSCs(牙龈间叶细胞干细胞)和CM(羧甲基纤维素)3D-PLA支架表现出更好的骨原性能力，体外转录分析揭示了在三维PLA+CM+hGMSCs组中骨化和骨化调节基因的形成。结果表明，3D-PLA+CM+hGMSCs能够支持其在骨再生医学中的应用，特别是在修复颅骨缺损方面[13]。最近，胰岛素越来越被认为是骨生成不可缺少的因素，但由于活性时间短和释放不受控制，其在骨再生中的应用受到限制。有研究将胰岛素、纳米羟基磷灰石(nano-hydroxyapatite/collagen，nHAC)、PLGA合成复合支架，在体外细胞实验中发现，载有胰岛素的nHAC / PLGA复合支架对骨髓间充质干细胞的黏附和增殖以及向成骨细胞的分化具有良好的生物学功能。其复合支架的优化骨再生能力在实验兔体内下颌骨缺陷中也得到了证实[14]。

3.2 纳米治疗

随着纳米治疗逐步兴起，有关PLGA纳米粒子的研究也越来越多。具有三维纳米结构的电纺PLGA载体，能防止皮肤肥厚性疤痕形成[15]。在炎性肠道疾病的发展中，细胞因子和趋化因子是主要参与者。磷酸钙-PLGA纳米粒子可有效将siRNA传递到上皮细胞和免疫细胞的细胞质中，从而通过RNA干扰诱导活跃的基因沉默，在炎症部位将特定的目标基因击溃，能够有效改善小鼠的肠道炎症[16]。

3.3 参与癌症治疗

在肝癌的治疗中，由PLGA-琥珀酸酯-表柔比星-基质细胞衍生因子受体组成肝靶向药物传递系统(cx-epnp)。体外细胞培养显示，cx-epnp对人肝癌细胞具有显著的细胞毒性，能有效抑制肿瘤生长，并可能减少对各系统的副作用[17]。另外，丹参酮ⅡA作为中国传统药用植物丹参的活性成分，它也具有抗癌症的特性。在丹参酮ⅡA被装入了甲氧基聚乙二醇-PLGA-聚-l-赖氨酸-循环精氨酸纳米颗粒后，动物实验证实了这种聚合物纳米粒子可以延长释放时间，有效抑制了肝癌在体外和体内的发展[18]。针对结肠癌的研究中，将阿霉素与PLGA制备成纳米颗粒，对动物结肠癌异种移植模型可明显延长抗肿瘤功效[19]。此外，还有将阿霉素-PLGA纳米颗粒与微泡连接在一起，成功制造出了载阿霉素微泡复合体，在低强度聚焦超声照射下，可明显增强药物释放率，不仅在肿瘤组织中增强了药物浓度，还可保护健康组织免受毒性的影响，同时提高肿瘤的治疗效果，未来可用于肿瘤化疗的临床研究[20-21]。目前，抗体介导的靶向治疗已成功地应用于乳腺癌治疗中。有研究[22]构建了人类表皮生长因子受体-2抗体-共轭超声造影剂与PLGA和氟化溴作为内部材料，实现了诊断与治疗的整合。在体外动力学模型实验中，利用PLGA纳米粒子可控制药物的剂量和释放特性，从而达到改善临床化疗的治疗效果[23]。体外试验结果表明，针对卵巢癌治疗制备的加载紫杉醇的叶酸-PLGA聚合物纳米粒子，使紫杉醇的半抑制浓度有明显降低。另一方面，在体内的结果表明，PLGA纳米粒子提高了紫杉醇的肿瘤抑制效率。这些发现表明，紫杉醇装载的叶酸-PLGA纳米颗粒是一种成功且安全的治疗方案[24]。利用索拉非尼和PLGA制备的纳米颗粒，在动物实验中，与纯索拉非尼相比，索拉非尼-PLGA纳米颗粒在体内的再生时间有显著提高，在抑制肿瘤生长方面更有效，这可能与增加了索拉非尼的治疗可耐受剂量有关[25]。

3.4 炎症疾病治疗

PLGA作为药物载体，在治疗炎症疾病中也发挥了重要作用。在骨髓炎的治疗中，体外对葡萄球菌的细菌研究表明，用抗生素装载的PLGA-磷酸钙颗粒能够抑制菌膜的形成，同时还能使已形成的菌膜恶化，从而使这种携带抗生素的PLGA复合物成为进一步研究骨髓炎的潜在候选者[26]。哮喘是一种慢性气道炎症，病因复杂，孟鲁斯特作为一种口服的的二线药物，将它封装在PLGA可吸入的多孔颗粒中，可提高肺内的滞留时间和浓度[27]。同样将治疗肺动脉高血压的内皮受体抑制剂-波生坦制备成吸入的可控释放PLGA聚合物胶体，体外喷雾显示，比传统药物溶液更能在肺内沉积，并可降低药物的负面影响[28]。

3.5 参与疫苗研发

最近有研究[29]在埃博拉疫苗DNA的表面装载PLGA-聚赖氨酸纳米粒子，既保护疫苗的DNA不受核酶降解，又增强细胞的DNA转染，可实现高效防护埃博拉病毒。

3.6 增强药物疗效

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种很好的血管生成细胞因子，它可促进缺血性心脏病患者心脏的新血管化。作者将VEGF封装在PLGA中，形成VEGF纳米粒子，其介导性增加了VEGF对缺血性心脏病治疗的血管生成和治疗效果[30]。在白内障的治疗中，N-乙酰半胱氨酸由于其抗氧化和氧化应激特性而被研究作为一种药物分子，它被封装在PLGA聚合物后，增加了药物的生物可利用性。这项研究可能有助于使得治疗白内障的药物具有更好的反应性和稳定性[31]。

4 医用内固定材料的应用

PLA与其聚合物因其可降解性、良好的生物相容性、可塑性及优良的机械性能等优点，在各种内固定手术中应用广泛。商业轻型聚丙烯网状物在疝气上广泛应用;在妇科领域也有类似的结构和材料。有研究[32]制备了一种纯聚乳酸编织网，并将其结构和性能与聚丙烯进行了比较。动物实验结果显示，在聚乳酸编织网的表面，新组织的生长速度要比聚丙烯的速度快,且具有明显的强度和灵活性，其组织黏附性也较好。在针对股骨头缺血性坏死的治疗中，制备的骨形态发生蛋白-血管内皮生长因子-PLGA-磷酸氢钙支架可提高核心减压手术的治疗效果，对股骨头缺血性坏死的治疗有潜在的应用价值[33]。胸部创伤的治疗中，对于肋骨骨折的患者，采取PLLA肋骨钉内固定手术，与克氏针加钢丝固定、保守治疗组对照，PLLA肋骨钉具有操作简单、并发症少、无需二次手术等优点，可缩短术后机械通气时间及ICU治疗时间[34]。国外病例报道了在13岁儿童胸壁肿瘤切除术后，植入PLA假体材料，随访显示胸壁轮廓对称且稳定的，病人顺利康复[35]。有研究[36]表明，使用PLA共聚物钢板修复骨折的29例眼眶骨折患者中，大多数未出现并发症，且操作简易。对下颌骨骨折患者分别采用PLLA可吸收内固定板和金属钛板内固定治疗，结果表明PLLA可吸收内固定板术后并发症更少，可避免二次手术，减轻患者痛苦[37-38]。

5 其他应用

5.1 预防疤痕

PLA及其聚合物在减少疤痕形成、防止粘连等方面也发挥着关键作用。椎板切除术后的硬膜外疤痕形成会影响手术后减压的效果。丝裂霉素C已被证明对硬膜外疤痕有显著的抑制作用。制备的丝裂霉素C-PLA控释膜能显著减少硬膜外纤维化，使胶原沉积显著减少，有望成为预防硬膜外疤痕形成的一种治疗方法[39]。茶素酸酯是绿茶中的一种主要的聚酚类化合物，可调节细胞因子的分泌，并在伤口愈合过程中激活皮肤细胞。利用电纺技术制备了PLGA和茶素酸酯组成的合成膜，在动物实验中，这种PLGA合成膜可通过上皮细胞的增殖和新的毛细血管的生成加速伤口愈合[40]。

5.2 防止术后粘连

手术后周围组织的粘连在临床中很常见。在Ⅱ区屈肌腱损伤修复中，PLA防粘连膜具有良好的预防肌腱粘连的作用。在肠粘连的患者中，通过应用PLA和透明质酸钠两者对比，PLA防粘连凝胶对腹部手术后预防肠粘连有明显作用，且预防粘连效果优于透明质酸钠[41]。

6 总结与展望

医疗领域不仅是PLA及其共聚物应用最早的领域，也是目前研究及应用较广泛的领域之一。对PLA及其聚合物的研究，在3D打印、药物载体、内固定材料及其他诸多方面取得了丰硕的成果。但PLA价格较高，且相当部分的研究仅停留在基础方面。因此，作为可降解高分子材料，不仅要加强PLA及其聚合物在新功能、新领域的研究，也要注重解决实际问题，实现从基础研究到临床应用的有效转换。从长远来看，PLA的可降解性、生物相容性，也符合环保、可持续发展的理念，未来将会在医疗领域有更广阔的应用前景。