卢圆媛 尹伶

1武汉科技大学临床学院附属天佑医院（武汉430064）；2武汉科技大学临床学院（武汉430000）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）呈一种“S”形或弧形的需氧革兰阴性杆菌，可分为Ⅰ型菌株［空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）基因阳性，细胞毒素相关蛋白（cytotoxin-associated protein A，CagA）基因阳性］和Ⅱ型菌株（VacA基因阳性，CagA基因阴性）。主要致病过程如下：（1）Hp利用尿素酶系统、唾液酸结合黏附素、血型抗原结合黏附素等定居于胃黏膜上皮细胞；（2）Hp利用肽聚糖的结构修饰、脂多糖的抗原表位变位等逃避机体的免疫反应；（3）Hp可通过CagA、VacA、十二指肠溃疡启动基因（duodenal ulcer promoting gene，DuPA）、肿瘤坏死因子α诱导蛋白（tumor necrosis factor α-inducing protein，Tipα）等损害机体。现有大量实验显示Hp感染不仅与胃肠道疾病密切相关，还与人体其他多个器官功能损害联系密切。本文就Hp感染与人体疾病相关性方面的最新研究进展综述如下。

1 Hp感染与胃肠道疾病相关性

最新流行病学资料显示Hp在全球发病率超过50%，尤其在社会经济水平、公共卫生条件相对较低地区，发病率更高［1］，Hp已被WHO癌症研究机构归为Ⅰ类致癌原［2］。主要毒性效应如下：（1）CagA：Hp主要通过Ⅳ型分泌系统将CagA蛋白注入胃黏膜上皮细胞，引起CagA蛋白羧基末端谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸的酪氨酸磷酸化，引起细胞蜂鸟表型改变；非磷酸化CagA蛋白可抑制蛋白激酶分区缺陷1b/微管亲和调节激酶2活性等干扰细胞信号转导通路；（2）VacA：可引起细胞空泡化，线粒体跨膜电位损耗，细胞色素C释放，促凋亡因子Bcl-2相关蛋白激活等引起一系列炎性反应并促进细胞凋亡［3］；（3）DupA：可增高十二指肠溃疡危险性，并降低萎缩性胃炎和胃癌的发病风险。机制可能在于DupA可诱导炎性因子释放，通过激活线粒体介导的凋亡通路抑制胃癌细胞的生长［4］；（4）Tipα：可通过活化炎性因子-6/信号传导及转录激活因子通路促进上皮间充质转化，加速肿瘤进展［5］。李彦等［6］发现Hp感染可激活细胞核因子-кB信号通路参与胃癌发生。SAFARALIZADEH等［7］研究提出不同基因型的Hp在胃十二指肠疾病的发生中所起的作用也是不同的。Hp已明确是胃肠道疾病的病因，发病机制并非单一途径。

2 Hp感染与肝胆系统疾病相关性

肝脏是人体最大的消化腺。WANG等［8］以2 977例慢性乙型肝炎患者为观察组，1 668例健康者为对照组，前组Hp感染率明显高于后组，比值比为3.17；在肝硬化阶段，比值比为4.28；肝癌阶段，比值比为6.02。说明Hp感染与慢性乙型肝炎有很强的相关性，尤其在疾病进展中。POGORZELSKA等［9］进一步研究发现Hp感染在炎性肝硬化（感染丙型或乙型肝炎病毒）患者中明显多于酒精性肝硬化或原发性肝硬化患者。Hp感染与血氨浓度升高和食管静脉曲张的发生率有关。有文献显示与Hp阴性患者相比，Hp阳性患者的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病发生率更高，小型试验根除Hp后，非酒精性脂肪性肝病活性标志物也有所改善［10］。胡珍等［11］进行 Meta分析发现Hp感染也是胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎等疾病的重要危险因素。具体机制可能在于Hp感染后可干扰细胞信号通路转导，导致胆囊恶性病变［12］。

3 Hp感染与神经系统疾病相关性

Hp感染对神经系统疾病的影响数据大多来源于临床实验，BU等［13］研究了传染病与老年痴呆症之间的关系，发现人巨细胞病毒、Ⅰ型单纯疱疹病毒、伯氏疏螺旋体、肺炎衣原体、Hp等致病菌感染炎症与阿尔茨海默病相关。此外，TAN等［14］通过对102例帕金森患者进行Hp检测，以帕金森病评定量表为依据，提出Hp感染可影响帕金森患者的运动功能。有学者更深入研究根除Hp可改善帕金森病的临床状态，尤其是运动恢复功能：手指拍打试验、轮替动作、腿部灵活性［15］。但HUANG等［16］提出Hp感染可增加≥60岁人群患帕金森病的概率，根除Hp感染治疗与帕金森病的风险并无显著相关性，具体机制有待于进一步研究。

4 Hp感染与呼吸系统疾病相关性

Hp感染是否可引发呼吸系统炎症仍有争议。王慧敏等［17］以大鼠为研究对象，发现Hp感染的慢性阻塞性肺病组大鼠的支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-6、白细胞介素-8、Tipα、中性粒细胞百分数均高于对照组，提示Hp感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎症。有数据显示，相对于健康人群，Hp-IgG抗体在慢性阻塞性肺病患者水平更高，进一步证实Hp感染与慢性阻塞性肺病密切相关［18］。NAKASHIMA等［19］在特发性肺间质纤维化患者肺组织内检测到Hp-VacA，可通过其细胞毒性和诱导针对气道上皮细胞的炎性因子损伤肺组织。但KREUTER等［20］发现经肺组织病理诊断的特发性肺间质纤维化患者的肺组织内并未找到Hp核酸的存在。但FOUDA等［21］提出Hp-IgG抗体滴度与哮喘严重程度呈负相关。

5 Hp感染与心血管系统疾病相关性

最新研究显示，Hp感染者有较高的冠心病风险（RR=1.55，95%CI：1.37～1.76），约23.15%的冠心病患者可归因于Hp感染［22］。RASMI等［23］提出Hp感染后可通过对内皮细胞功能损害引发心脏X综合征。XU等［24］发现血管性痴呆伴Hp感染患者的颈动脉内膜中层厚度明显高于Hp感染阴性的血管性痴呆患者。Hp感染可致动脉粥样硬化机制如下：（1）Hp可升高血清同型半胱氨酸水平来加重动脉血管损害，促使动脉粥样硬化的发生与发展［25］；（2）Hp可升高血浆低密度脂蛋白浓度，增进冠心病发生［26］；（3）Hp感染可产生大量氧化低密度脂蛋白，促进泡沫细胞形成，损害内皮细胞，促进动脉粥样硬化［27］。

6 Hp感染与肾脏疾病相关性

1997年NAGSHIMA等［28］利用免疫组化技术标记16例膜性肾病患者，其中11例患者肾小球毛细血管壁上发现有颗粒状沉积物，后证实均有Hp感染。目前，研究热点主要在Hp感染对免疫性肾脏疾病的影响，机制如下［29］：（1）Hp感染后，其自身抗原与抗体形成循环免疫复合物，沉积于肾小球基底膜；（2）Hp自身抗原可直接沉积于肾小球基底膜而形成原位免疫复合物；（3）肾小球也可存在与Hp抗原类似的抗原形成的免疫复合物。YANG等［30］发现Hp-CagA可通过p38 MAPK信号通路，引起足细胞损伤，对肾脏滤过屏障功能造成影响［30］。但HUSSEIN等［31］在肾脏移植患者中发现Hp感染率较一般人群低，KONG等［32］研究发现Hp感染组肾小球滤过率降低高于非Hp感染组，但蛋白尿、整体慢性肾脏疾病的患病率没有差别，在校正年龄、性别等影响因素后，两组肾小球滤过率降低没有差别，认为Hp感染和慢性肾脏疾病之间没有关系，具体机制有待于更深入探究。

7 Hp感染与内分泌疾病相关性

Hp与内分泌系统研究是近年研究热点，LI等［33］检索1996年1月至2016年1月文献，发现糖尿病（diabetes mellitus，DM）组Hp感染率（54.9%）显著高于非DM组（47.5%），2型糖尿病（T2DM）组与非DM组的差异比较显著，但在1型糖尿病（T1DM）组和非DM组之间不存在差异。表明Hp感染与T2DM有关，而不是T1DM。影响机制可能是Hp感染致炎症因子释放，影响胰岛素受体与胰岛素结合，影响胰岛素的生物学效应［34］。有研究指出Hp感染与糖尿病并发症-糖尿病肾病密切相关［35］。ALZAHRANI等［36］发现Hp感染对胰岛素敏感性及分泌无关，即Hp感染与糖尿病发病率无明显关联。以上观点仍需进一步研究与证实。

8 Hp感染与血液系统疾病相关性

Hp感染与血液系统疾病研究较多，DE CASTRO等［37］观察特发性血小板减少症患者根除Hp治疗后，血小板计数可增加。也有研究者持不同观点，但免疫性血小板减少症伴HpCagA+治疗情况却一样，表明CagA在免疫性血小板减少症的发病机制中起关键作用［38］。XU等［39］发现Hp感染可能与中国人群贫血和血红蛋白水平有关。部分研究者认为机制在于：（1）Hp感染引起胃、十二指肠等黏膜损伤，引起消化道出血，导致铁吸收减少与丢失，并且胃酸分泌减少也可影响三价铁的转化，引起贫血；（2）Hp感染促进一氧化氮的产生，进一步与蛋白质中的铁结合对造血细胞造成损伤［40］；（3）Hp感染后引起炎性反应，主要是白细胞介素-1β和白细胞介素-6影响铁调素水平而造成人体铁的失衡［41］。

9 Hp感染与生殖系统疾病相关性

妊娠期并发症不但影响胎儿的生长发育，甚至可危害孕产妇的生命。现有研究表明Hp感染与各种妊娠相关并发症具有一定相关性［42］。CARDAROPOLI 等［43］研究表明Hp感染是妊娠期糖尿病的独立危险因素。GROOTEN等［44］提出Hp感染是妊娠期呕吐的独立危险因素，可致孕妇体质量降低，婴儿出生体质量降低，死胎和早产儿风险增加。DEN HOLLANDER等［45］发现Hp的定殖可能是子痫前期和胎龄小的危险因素。机制可能是Hp感染与子痫前期的子宫动脉异常多普勒测速之间存在关联［46］。

10 Hp感染与口腔疾病相关

口腔是消化的第一步，目前已有研究从牙菌斑中分离和培养出Hp［47］，且证实胃和牙菌斑中的Hp为同一菌株［48］，但关于Hp在牙周炎的致病机制尚不明确，可能由于Hp直接或间接引起炎症反应，也可能是局部T细胞或B细胞引起机体的免疫反应所致；也有观点认为口腔黏膜与胃肠道黏膜均来自内胚层，有相同的抗原，其中一种组织病变时，抗原刺激产生抗体也可作用于另一组织［49］。目前临床发现口腔内的Hp感染很常见，早期诊断对于控制感染至关重要［50］。ADACHI等［51］选取686例接受牙周炎筛查受试者为研究对象，Hp阴性、阳性、根除治疗后的受试者分别为81例（39.7%）、30例（14.7%）和93例（45.6%），而牙周炎阴性的受试者分别为241例（50.0%）、52例（10.8%）和189例（39.2%），其中Hp感染的阴性、阳性和根除后的受试者分别占25.2%、36.6%和32.9%。统计分析发现Hp感染者牙周炎检测呈阳性的风险更高，而根除后可降低这一风险，进一步证实Hp与口腔疾病关联性。

11 Hp感染与皮肤疾病相关性

目前，临床关于Hp与皮肤疾病相关性病例报道比较少。AKELMA等［52］发现患慢性荨麻疹伴Hp感染的10例儿童和18例成人，予以根除Hp治疗后，有10例儿童和15例成人荨麻疹症状可明显缓解，提示Hp感染与荨麻疹密切相关。SUGRAÑES-MONTALVÁN等［53］研究证实慢性荨麻疹与Hp感染相关，患者在治疗Hp后没有任何症状。ITO等［54］更深入研究发现部分根除Hp治疗后出现皮疹的患者血清中的白细胞介素-2、白细胞介素-4较抗Hp治疗后无皮疹的患者高，表明Hp感染引起皮肤的免疫反应可产生皮疹。ZHELEZNOV等［55］提出胃炎可引起和触发慢性自发性荨麻疹，与Hp的存在无关。上消化道炎症性疾病可独立于Hp引起慢性自发性荨麻疹并引发加重。

综上所述，Hp感染与人体各系统都有着密切联系，但是其具体发病机制仍存在争议，有待更深层次的研究。随着分子生物学等技术进展，我们充分相信人们会更加了解Hp，将会进一步完善Hp与各个系统相关疾病的病因学理论，更加明确Hp致病的机制，对Hp感染的治疗与预后提供更有效的治疗方案，对于人体疾病预后具有重要的指导意义。