严笑寒 朱明明 徐锡涛 冉志华

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所 上海市炎症性肠病研究中心(200001)

克罗恩病合并肛周瘘管(perianal fistulizing Crohn’s disease, pfCD)不仅影响患者生活质量，且常预示疾病为进展型、难治型亚型[1]。随着CD病程的发展，pfCD的终身发病率可达40%[2]。在生物制剂开始应用前，有近40%的患者曾接受直肠切除术[2]。近年来生物制剂的研究取得长足进展，英夫利西单抗等生物制剂的临床应用给pfCD的治疗带来新希望，持续治疗1年后约1/3的患者可维持临床缓解[3]。本文就生物制剂在pfCD治疗中的应用作一综述。

一、pfCD的临床表现和分型

pfCD临床表现为肛周疼痛、瘙痒不适、腹泻、里急后重、排便失禁、肛周脓肿，患焦虑和抑郁风险升高[4]。肛瘘有多种分型方法，1976年Parks等[5]提出肛瘘的Parks分型，分为5型：浅表肛瘘、括约肌间瘘、经括约肌瘘、括约肌上瘘、括约肌外瘘。从临床角度出发，多数学者提倡将肛瘘分为简单肛瘘和复杂肛瘘。2016年CD诊治欧洲循证共识意见(ECCO)亦是根据简单或复杂肛瘘的分型进行指导治疗[6]。尽管目前尚无肛瘘分型的共识，但此分类简单易操作，应用价值相对较高，且适合我国国情，已广泛运用于临床实践。

二、pfCD活动度的评估

CD肛周病变广泛采用1995年Irvine[7]制定的pfCD活动度评分(PCDAI)进行评估，此评分由5部分临床症状组成：有无瘘管分泌物、疼痛和日常活动受限、性生活受限、肛周病变类型以及硬结程度。较多临床研究将肛瘘分泌物评价(fistula drainage assessment)作为pfCD的临床评价指标[8]，“改善”定义为连续两次评估(相隔时间>4周)活动性瘘管的数目降低50%或以上(轻按下无分泌)；“缓解”定义为连续两次评估均无活动性瘘管且两次评估期间患者无自诉存在活动性瘘管(轻按下无分泌)；所有其余状况均定义为“无反应”。 影像学评分广泛使用Van Assche磁共振评分，根据瘘管数目和有无分支、位置、范围、T2W1图像呈高信号、空腔或脓肿、直肠壁受累等6个方面进行评估[9]。

PCDAI侧重于临床症状和患者的主观感受。肛瘘分泌物评价可评价肛瘘的治疗疗效，侧重于多次临床评估中的病情变化，广泛用于临床研究。但影像学显示的瘘管闭合通常晚于临床检查的瘘管闭合。因此，肛瘘的深度缓解更为重要，已成为临床研究的最新研究终点。Van Assche评分是目前应用最广泛的影像学评分。3种评分均适用于我国患者，可根据实际情况选择评分标准或将三者结合。

三、pfCD的治疗

大型前瞻性和回顾性研究表明2/3的pfCD患者会复发，因此治疗极具难度[10]。

pfCD的药物治疗包括抗菌药物、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂等；外科治疗包括挂线术、瘘管切开术、生物材料填充、直肠内推移瓣、粪便转流、造口等。外科治疗复发率高，且可能引起迁延不愈的痛性溃疡，亦会造成肛门瘢痕收缩变形、括约肌功能受损，导致排便失禁、肛门功能丧失，需行永久性结肠造瘘，严重影响患者的生活质量。生物材料填充治疗效果不佳，一项纳入106例患者的随机研究[11]显示，第12周时治疗组和对照组(挂线治疗)瘘管闭合的比例分别为31.5%和23.1%(P=0.19)。直肠内推移瓣治疗29个月后成功率约为64%，但复发率可达50%[12]。

故pfCD仍以内科治疗为主，出现肛周脓肿时行切开引流。常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫嘌呤类等，但不良反应较多[13]，尤其易发生于中国人群中[14]。免疫抑制剂对骨髓和肾脏的不良反应较大，且起效缓慢，需2～3个月才能显效，故临床运用受限[13]。

四、生物制剂在pfCD中的应用

随着对CD发病机制的不断探究，以炎症反应过程中的不同环节为作用靶点的生物制剂陆续问世。目前，临床上用于治疗CD的生物制剂主要包括抗TNF制剂、抗黏附分子抗体和抗炎性细胞因子制剂。

抗TNF制剂包括英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab)和戈利木单抗(golimumab)，均已在不同国家和地区被用于治疗炎症性肠病。尽管抗TNF治疗CD在许多国家广泛获益，但目前仅有少部分患者应用抗TNF治疗。应根据临床特征早期筛选需使用抗TNF制剂或联合应用免疫抑制剂的CD患者。2016年ECCO指出有症状的简单肛瘘需治疗，挂线引流联合抗菌药物治疗是优选策略，对复发、抗菌药物治疗无效的严重肛瘘，硫唑嘌呤或抗TNF单抗可作为二线治疗手段[6]。在复杂肛瘘治疗中，若有手术指征则在充分手术引流后进行，而后采用英夫利西单抗或阿达木单抗作为一线治疗。

1. 英夫利西单抗的作用机制及其治疗pfCD的疗效：英夫利西单抗是基因重组的人鼠嵌合抗TNF-α单克隆抗体，通过结合可溶性TNF和膜结合型TNF，从而阻断TNF-α活性[15]。TNF-α在炎症性肠病中，通过白细胞迁徙、抑制抗炎因子、增加中性粒细胞和嗜酸性细胞活性等，从而产生细胞毒效应和前炎症效应，最终导致一系列组织损伤和坏死[15]。

英夫利西单抗是首个在前瞻性临床研究中(ACCENT-Ⅰ和ACCENT-Ⅱ研究)被证实能有效诱导CD瘘管闭合并维持疗效达1年的药物，14周时肛瘘闭合率可达55%[16]。一项纳入154例患者的回顾性研究[17]表明，平均随访250周后，约2/3的患者达到瘘管闭合，而1/3的患者瘘管复发。

采用英夫利西单抗维持治疗，1年时瘘管闭合率为36%，安慰剂组为19%。但停药后多数患者会复发，故需长期维持治疗[16]。但长期应用会诱导机体产生抗英夫利西单抗抗体，降低药物疗效并增加过敏反应，且有患机会性感染和淋巴瘤的风险。一项单中心研究[18]显示，病程中有肛周脓肿和抗菌药物治疗史是抗TNF治疗pfCD疗效不佳的预测因素。另一项单中心研究[19]显示，盆腔核磁共振图像所测量的最长瘘管长度是治疗pfCD 预后的最佳预测因素。

初次对抗TNF制剂治疗无应答或继发无应答较为常见，增加抗TNF制剂剂量或缩短给药时间可提高疗效。血清谷浓度(serum trough level)和抗体浓度可指导调整治疗方案[20]。研究[21-22]表明，更高的英夫利西单抗血清谷浓度(> 9～10 μg/mL)有利于瘘管愈合，而抗英夫利西单抗抗体的形成则会降低瘘管愈合率。另一项研究[23]显示，瘘管愈合患者的平均血清英夫利西单抗浓度较活动性瘘管患者明显升高(15.8 μg/mL对4.4 μg/mL，P<0.000 1)。

2. 阿达木单抗：阿达木单抗是一种经皮下注射的重组人源性IgG1型抗TNF-α单克隆抗体，其作用机制与英夫利西单抗相似，但其免疫原性较低，即使对英夫利西单抗抵抗或不耐受患者，也显示出良好疗效和安全性。一项系统性回顾和meta分析纳入了4个随机对照试验，总共179例pfCD患者接受抗TNF治疗，109例患者接受安慰剂治疗。随访超过4周，接受英夫利西单抗、阿达木单抗、安慰剂治疗的患者的瘘管愈合率分别为46%、30%、13%，三者间差异有统计学意义[16]。另一项纳入46例患者的回顾性研究[24]显示，阿达木单抗治疗6个月和12个月后，肛瘘缓解率分别为72%和49%，复杂瘘管患者的缓解率分别为66%和39%。

3. 赛妥珠单抗：赛妥珠单抗是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体，可与TNF结合，其给药方式为皮下注射。一项随机对照研究[25]显示，26周后36%接受赛妥珠单抗治疗的患者达到完全瘘管愈合，显著高于对照组(17%，P=0.038)。

关于抗TNF-α制剂的选择，目前尚缺乏对比研究，但已有3篇高质量的meta分析发表。其中1篇显示英夫利西单抗和阿达木单抗治疗CD的疗效无明显差异，另两篇提示后者略优于前者；在3篇研究中，阿达木单抗均优于赛妥珠单抗；两篇研究提示英夫利西单抗优于赛妥珠单抗[26]。基于给药方式、临床获益、生存质量以及经济学分析证据等因素，临床医师需综合考虑患者意愿、费用以及适应证，给予个体化建议。

4. 维多珠单抗：第2类生物制剂是抗黏附分子抗体，即抗整合素抗体。其中人源化抗α4β7整合素抗体维多珠单抗已在2014年被食品与药品管理局(FDA)和欧盟药品监管局(EMA)批准用于中重度CD[27]。维多珠单抗治疗CD的试验 (GEMINI 2)并非针对pfCD设计，但12%的患者入组时伴有肛瘘[28]。52周时，每隔8、4周给予维多珠单抗的CD患者和安慰剂对照组达到瘘管闭合的比例分别为41%、22.7%和11%[29]。一项回顾性研究[30]显示14周时42.9%的炎症性肠病患者达到瘘管愈合，54周时维多珠单抗依然对1/3的患者有效。

5. 优特克单抗： 第3类生物制剂是抗炎性细胞因子制剂，主要为优特克单抗，通过作用于白细胞介素(IL)-12和IL-23的亚基p40，阻断IL-12/IL-23介导的信号通路，影响CD4+T细胞向Th1细胞分化，调控细胞免疫，用于治疗中重度活动性CD[31]。有研究[32]表明，对接受至少一种抗TNF制剂治疗失败后的CD患者给予优特克单抗， 48%～69%肛瘘达到改善，26%～33%达到缓解。在UNITI和CERTIFI研究[33-34]中，40%的CD患者有肛瘘史，但仅10.8%～15.5%的患者入组时有活动性肛瘘。优特克单抗治疗8周后瘘管愈合达到24.7%，对照组(安慰剂治疗)仅为14.1%(P=0.073)。44周时，两组的缓解率分别为80%和 45.5%，证实优特克单抗对治疗pfCD疗效显著。

6. 局部注射英夫利西单抗或阿达木单抗：规律静脉滴注英夫利西单抗可有效维持pfCD缓解，但存在引发并发症的风险、产生抗体以及药物不良反应等。一项研究[35]首次推荐采用局部注射英夫利西单抗作为静脉滴注外的另一种有效方式。局部注射英夫利西单抗的安全性尚缺乏大规模随机对照研究和长期随访数据。一项纳入12例患者的小样本研究[36]显示局部注射阿达木单抗安全有效，但仍需进一步研究证实。

7. 干细胞治疗：部分临床研究表明干细胞治疗对生物制剂无应答的pfCD患者安全有效[37]。然而，造血干细胞和间充质干细胞技术尚未完全成熟，有待深入研究以使其常规安全地运用于临床。

五、结语

生物制剂为pfCD的治疗带来了革命性变化。患者筛选依赖于临床特征、既往对其他治疗的应答以及并发症、个体差异等。应重视预后不良的临床预测因素并对该类患者早期使用生物制剂治疗。目前，各抗TNF制剂效果相似，关于英夫利西单抗的临床研究证据最为丰富，其次为阿达木单抗。而关于终止用药时间、联合用药、新型生物制剂疗效以及适应证等问题，尚需进一步开展随机对照研究，探讨更优化的治疗策略。