【作 者】王翠凤

透明质酸（Hyaluronic acid，以下简称HA），又名玻尿酸，是自然细胞基质的主要组成部分，广泛存在于皮肤、眼睛的玻璃体液和滑膜液等相关组织中[1]。

美国哥伦比亚大学Meyer教授和Palmer教授[2]于1934年从牛眼玻璃体中第一次成功地分离出透明质酸。HA的化学结构是一种线性大分子酸性黏多糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺通过β-(1-3)糖苷键连接而成的双糖重复结构单元组成，每个双糖单元通过β-(1-4)糖苷键与另一个连接起来[3]。

1 透明质酸的理化性质

HA是一种白色、无定型固体，易溶于水、不溶于有机溶剂，且具有强吸湿性，是优良的天然保湿因子[4]。其次，HA降解速度很快，淋巴组织会将注入组织中的透明质酸降解为二氧化碳和水。最后，HA无抗原性，可存在于任何一种生物体内，无物种和组织差异。

HA的分子结构式如图1所示。HA分子中有4个化学修饰位点，如图2所示，分别是羧基、羟基、N-乙酰氨基和还原末端，羟基和羧基是常用的修饰位点。可借助三种方法改性HA的修饰位点从而改善其性能：①通过酯化、酰胺化和还原胺化等反应过程进行交联、疏水、接枝和开环等化学改性，得到如透明质酸基凝胶等具有一定功能性的透明质酸衍生物；②通过静电作用与阳离子化合物形成复合物；③通过与其它大分子共混改性，利用分子氢键作用形成性能优良的共混膜等[5]。

图1 HA的分子结构式Fig.1 The molecular structure of HA

图2 透明质酸改性示意图[6]Fig.2 Chemical modif i cation illustration of HA[6]

2 透明质酸的应用

HA优良的生物相容性、吸水性、粘弹性、非抗原性和降解的无毒性等特性使其可应用于眼科、外科、风湿病科和泌尿科等多个领域，还可应用于治疗炎症、改善多重抗药性、协助血管再生术、预防肿瘤发生和改变细胞外基质的粘弹性等过程。

2.1 眼科

高浓度HA具有粘弹性好、流动性弱、分子屏障等特点，利用这一特点，HA可用于眼科前后段手术，其中包括囊内/囊外白内障摘除手术、人工晶状体植入手术、角膜移植手术、青光眼滤过手术和视网膜复位手术等，也可在玻璃体切除及视网膜剥离两项手术中当作填充用玻璃体替代物质。同时，HA也是滴眼液（治疗干眼症）的主要成分，可以有效延长泪膜破裂时间，减少干眼症患者眨眼次数并缓解干、涩、痒、痛症状[7]。

2014年至2017年7月期间，共有8个透明质酸眼科类产品通过国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）注册，其中国产医疗器械7个，进口医疗器械1个，注册产品均主要应用于粘弹性保护剂，由此可见，目前HA在眼科领域的主要应用是粘弹性保护剂，在其他应用上的研究有待进一步拓展和深入。

2.2 外科

HA在外科中常用于预防或减少腹(盆)腔手术的术后粘连。具有防粘连功能是因为HA的空间阻断作用，其作用机理主要是[8]：①通过物理屏蔽作用将组织分隔，并屏蔽炎症介质和细菌；②促进血纤蛋白溶解，同时通过刺激CD44受体表达，促进间皮细胞增生；③调节胶原合成，增强巨噬细胞活性，减少血纤蛋白沉积，促进伤口愈合并减少瘢痕形成；④在组织表面形成保护膜，可以减少机械损伤，并对表面进行润滑和保湿；⑤吸收膨胀压迫出血点，可起到抑制出血的作用。

2014年至2017年7月期间，有4个透明质酸外科类医疗器械产品通过CFDA注册，均是应用于预防或减少腹(盆)腔手术的术后粘连。通过对这4个产品进行分析，在以下几个方面仍需持续、深入研究：①根据透明质酸钠可能参与肿瘤细胞扩散的相关研究报道以及临床上腹盆腔手术所涉及的肿瘤因素，应对产品是否会促进肿瘤细胞的生长、扩散及迁移进行研究；②进行组方、剂量—安全性与组方、剂量—有效性研究；③针对适应证，研究评估产品是否干扰期望的愈合过程，是否屏蔽抗生素扩散及促进细菌生长繁殖。以上问题的不确定，导致HA在防粘连上使用效果尚无法直观得到，一定程度上限制了其在外科领域的应用精准性。

2.3 关节

HA以钠盐形式存在于关节滑液中，并且是软骨基质的成分之一。它可以润滑关节腔、减少结缔组织摩擦、缓冲外界冲力对关节软骨压迫作用。将外源性的高分子量、高浓度、高粘弹性HA注入关节中，可以让滑液恢复至正常状态，并促进软骨自然修复。HA在体内较短的半衰期导致需要频繁注射来治疗关节病变，这样会增加病人的痛苦。Jordan等[9]于2015年报道了一种由HA和壳聚糖混合而成的新型凝胶，这种凝胶由于壳聚糖的加入，增强了HA的抗降解能力和治疗效果。这一研究为治疗关节病变的HA黏性补充剂改进提供了一个新方向。

2.4 整形美容

HA具有良好的生物相容性、亲水性和可逆性（注入的HA可通过透明质酸酶分解），但天然的HA稳定性较差、易发生降解、亲水性过强，通过对HA修饰改性开发具有更好生物活性和功能性的HA，改性后的HA可用作替代由于年龄老化引起真皮组织体积缺失的组织填充剂。

HA在1997年被加拿大和欧洲批准作为软组织填充剂使用。美国食品药品管理局(FDA)直到2003年才批准此类产品，商品名为Restylane，其中含有1%的交联HA。Restylane的常用制剂分为4种：Restylane Fineline、Restylane、Restylan Perlane、Restylane SubQ，其中Restylane为目前中国市场上唯一获准制剂。

2014年至2017年7月期间，共有19个透明质酸填充类产品通过CFDA注册，其中国产医疗器械11个，进口医疗器械8个。对这19个产品分析发现，所注册产品的交联剂均为BDDE，预期用途均为用于面部真皮组织中层至深层注射，以纠正中重度鼻唇沟皱纹，这充分说明HA在整形美容领域的应用已较为成熟，形成了成熟的交联剂并固化了其用途。随着国民经济的持续发展，国民对形象的日益重视，必将促进整形美容行业的蓬勃发展，HA在整形非手术注射美容领域中的使用前景将更为值得期待。

2.5 创伤修复

Gencer等[10-11]的研究表明，HA可以减缓炎症程度，可作为抗炎药剂使用。Hanci等[12]的研究表明，HA可用于扁桃体切除手术后的疼痛治疗。另外，HA可用于减缓疼痛、创面修复[13]、关节炎、肌腱疾病[14]、深度创面的外科手术疗法[15]、烧伤、局部深度灼伤[16]、上皮组织的手术伤口、慢性伤口[17]。

用脂肪干细胞培养的硫醇化HA交联支架已经被认为是理想的组织工程中脂肪替代品。交联的HA生物材料在猫、狗和马等动物试验已表明可以有效治疗创伤。在创伤修复和皮肤再生中，HA可以抑制组织粘连和伤疤的形成。HA在创伤愈合过程中发挥的作用主要有[18]：①与血纤维蛋白组成凝块，进而在伤口愈合过程中起到构造作用；②通过促进粒细胞的吞噬活性调节炎症反应；③调控胶原合成。

2014年至2017年7月期间，有6个透明质酸创伤修复类产品通过CFDA注册，主要适用于促进创面愈合与皮肤修复、皮肤炎症后期继发性皮损、皮肤与粘膜的损伤修复、微创术后皮肤以及屏障受损皮肤的保护与护理。具有保持皮肤水分，促进皮肤对营养物质的吸收，缩短病程，减轻炎症后的色素沉着与疤痕形成，治疗术后早期色素沉着和减轻瘢痕形成等功效。

2.6 组织工程和再生医学[19]

组织工程中使用基于HA的生物材料或者生物支架来增强再生医学的疗效，再生医学主要指生命器官的疾病、药物释放的控制、生长因子和抗体、面部或皮内植入。HA已经成为组织再生医学中最适合的生物聚合物[20-21]。

2.6.1 软骨修复中的HA支架

硫酸化的HA高分子有助于提高有机/无机复合材料的生物相容性，潜在地刺激肌腱、软骨、骨骼和脊椎的合成代谢活动，恢复损伤位置的间充质干细胞，还可促进目标细胞的分化。HA水凝胶还可用在基于干细胞治疗的软骨修复。即便如此，HA支架仍有其局限性，即HA支架植入体内会诱导异物反应。各种蛋白质会吸附在植入的HA支架表面并诱导包括变性在内的一系列反应。非特异性蛋白质可能是引起异物反应的主要原因。吞噬细胞（单核细胞、白细胞和血小板）粘在HA支架表面可能会导致靶细胞中的细胞因子和炎症介质的释放，并引起发炎。

2.6.2 纳米医学中的HA

由HA和壳聚糖制成的纳米粒子已用于角膜和结膜的基因传递[22]。携带质体DNA的HA-壳聚糖纳米粒子可以扩大人体角膜上皮组织中碱性磷酸酶的分泌。HA-胶原蛋白纳米粒子能够成功地渗透到兔子的角膜和结膜的上皮细胞中并转换DNA，达到显著的转染水平。因此，HA-胶原蛋白纳米粒子可以用于各种眼疾的基因疗法中，这不同于通过修饰的HA运输[23]。

2.6.3 人类病理生理学中的HA

免疫监督、血管再生、恶性转化、炎症、耐多药性、组织修复和细胞外基质粘弹性都涉及到HA[24-25]。HA合成酶或HA酶的异常会引起HA的不平衡，进而改变病理学条件（包括细胞增殖异常、肿瘤转移和粘多糖病）[26]。HA的链长、分子量和合成条件决定了细胞对HA的反应，并通过受体细胞表现出来。

2.6.4 用于组织工程学中的HA

HA良好的粘弹性、可溶性和亲水性使其可应用于给药过程中，可辅助眼科、皮肤科、关节和癌症的治疗。可用于局部和肠胃外投药。例如，HA可以在皮肤表面或眼角膜形成薄膜来保护HA载任何药物并形成一个缓慢释放药物的水库，从而提高药物自留效率。

HA生物材料和生物支架有很多优点，尤其是不同于其他材料（如壳聚糖衍生物）的非过敏性和非炎症性。然而，注射HA和体内植入HA的弹性依赖于HA抵抗由于透明质酸酶、活性氧和形态氮而降解的能力，这会降低HA的有效性[27-28]。此外HA还可以促进血管和神经纤维的细胞渗透，因此可用来诱导大脑和神经再生。

3 结论

透明质酸作为细胞外基质的主要成分之一，由于其良好的生物相容性、亲水性、抗原性、润滑性而广泛应用于眼科、外科、关节炎、整形美容科等领域，并在组织工程领域展现了较好的应用潜能。其中，透明质酸在眼科、外科、关节炎和创伤修复领域的领域已较为成熟，但在整形美容科和组织工程领域的应用需要根据各适应症特定的需要来指导透明质酸产品的设计改进，提高其性能和生物相容性。

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