连天立+张辉+周文策

摘 要：有研究显示，消化道微生态对人体胆道及胰腺疾病有密切的关系，现就消化道微生态与人体胆囊炎、胆囊结石、胆管结石、胰腺炎、胰腺癌等相关疾病的关系作一综述，为其临床治疗及预防提供方案。

关键词：消化道微生态；胆胰疾病；基因测序

中图分类号：R575；R576 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.019

文章编号：1006-1959（2018）01-0052-03

Study on the Relationship between Microecological Changes of Digestive Tract and Biliary and Pancreatic Diseases

LIAN Tian-li，ZHANG Hui，ZHOU Wen-ce

（Department of General Surgery，Section Two，First Hospital of Lanzhou University，Gansu 730000，Lanzhou，China）

Abstract：Studies have shown that gastrointestinal microecology is closely related to human pancreatic and biliary tract diseases.Review the relationship between the gastrointestinal micro ecosystem and the human body cholecystitis，gallstones，pancreatitis，biliary calculi， pancreatic cancer and other related diseases，providing a solution for the clinical treatment and prevention.

Key words：Digestive tract microecology；Biliary and pancreatic disease；Gene sequencing

近年來，关于动物消化道是地球上定植细菌数目最多的生态系统之一，人们已达成共识，称之为“消化道微生态（TGM）”。人体肠道内栖息着约1000种以上的细菌，总数接近于1013～1014个。肠道内的大部分细菌位于人体结肠内，其中每克肠内容物细菌含量高达1012 CFU[1]。整个消化道微生态系统中，不仅菌群数量惊人，而且结构复杂，几乎参与了所有与肠道有关的人体生理功能，与人体自身之间时刻保持着动态平衡，任何原因打破这种平衡，势必会引起相关疾病的发生。

1消化道微生态影响人类疾病的康复

众所周知，抗生素滥用可以引起一些负面的效应，如肠道菌群的紊乱。研究表明，对成年大鼠大量应用抗生素，可检测其肠道微生态发生了变化。同时，大鼠大脑的海马体神经发生受到了抑制，这使大鼠反应迟钝。当以原有菌群为基础对大鼠构建新的肠道微生态并辅以锻炼，则可逆转这一效应，这为临床上抑郁症的治疗提供了理论基础。

随着近年来对肠道菌群认识的深入，逐步发现肠道菌群与肥胖的发生、发展相关[2]。如移植了正常肠道菌群的裸鼠，尽管减少了食物摄入脂肪量，仍然能够积聚超过60%的脂肪。当从肥胖小鼠或者人类肠道移植细菌的时候，要比从消瘦小鼠肠道移植细菌产生更多的脂肪积聚。该研究提示某些肠道微生物不仅可遗传，还可通过传播影响其他个体的微生态，具有进一步挖掘潜力[3]。因此，我们发现从肠道微生态的理念出发，改变肠道微生物的组成结构，既可降低肥胖的发病率，同时为肥胖症患者提供了治疗方案。

肠道微生物可以影响人体某些器官的疾病发生，这些器官包括肠道和大脑。Cheema AK等[4]发文称采用缺陷性小鼠和野生型小鼠进行的实验结果表明：有些具有抗炎性的肠道微生物能够减缓或者停止某些类型癌症的发生和发展。其认为医生能够通过分析人们肠道菌群的数量及种类，然后用有益菌替代它们，从而达到降低癌症发病的风险。Benakis C等[5]研究表明，抗生素诱导的肠道菌群的改变能够降低缺血性脑损伤的发生，这一效果可以通过排泄物抑制而进行传递。具体机制是，肠道菌群失调改变了小肠内的免疫稳态，导致调控T细胞的增加及白介-17γδT细胞的减少。对于中风患者，肠道菌群的失调迫使效应T细胞进从肠道到软脑膜非正常转移，同时因为人体神经保护作用也使白介-10及白介-17升高，从而减轻中风患者病情的严重性。

2消化道微生态与人类胆道疾病

2.1胆囊炎 急性胆囊炎（AC）是最常见的需手术治疗的疾病之一，细菌感染的发生率较高。Asai K等[6]研究表明胆汁中的细菌感染在胆囊炎的发病中有重要作用。感染性疾病严重危害人类健康，2001 年李兰娟首次提出感染微生态学、“杀菌和促菌”相结合的理论，倡导合理应用抗生素，注重维护人体微生态平衡[7]。胆道感染中最常见的病原体是革兰氏阴性厌氧菌，主要是大肠杆菌。肠杆菌科作为主要有害成员存在于人类肠道微生态及胆汁中，其数量与胆汁中毒素的水平可能呈正相关。

2.2胆囊结石 长期以来，人们普遍认为胆固醇结石及胆色素结石的形成均与微生物有关，大部分胆结石的形成主要和胆固醇和胆汁酸的分泌和形成有关。Sayin SI等[8]研究显示，肠道微生物能调节胆汁酸的形成和分泌而影响胆结石的形成，也有研究证明，微生物也可作为胆结石的核心从而促进胆结石的形成。近年来，二代测序的发展极大地促进了胆结石细菌学的相关研究，Hongzhang Shen等最近执行全宏基因组霰弹丸（WMS）测序和16S rRNA测序对来自15名中国胆结石患者的胆汁样品进行分析显示，胆结石患者的胆汁内细菌群落有所减少，而丰度水平降低，这揭示胆道微生态学的复杂性和特异性，有利于胆管疾病的诊断和治疗[9]。endprint

2.3胆管结石 人体树状胆道系统，在很长一段时间里被认为是无菌的。Kochar R等[10]研究表明，细菌可以通过十二指肠逆流、门静脉系统感染、单管周围的淋巴系统感染及胆囊感染等途径到达胆道系统，从而形成胆道系统的感染。Liang T等[11]首次采用高通量测序对胆管结石患者胆道微生物组成进行研究认为，Oddi括约肌扩张的患者肠内容物的反流会导致胆道微生物群的紊乱，主要包括致病菌如嗜胆菌属及希瓦氏菌属的增加，有益菌如双歧杆菌属及环丝菌属的减少，这会大大增加胆管结石的形成的可能性。同时，该研究还阐明了被感染患者胆道的微生物群落结构，阐明了患有和没患有Oddi括约肌扩张的胆道感染的区别。鉴于此，如果我们控制感染，那么我们就可以抑制胆石症的发生，这为胆管结石的治疗提供了新方案。

3消化道微生态与胰腺疾病

3.1胰腺炎 胰腺是消化系统重要器官，各种因素导致的肠道屏障功能发生改变、胰腺革兰氏阴性细菌的被检出，均提示肠道微生态参与了急性胰腺炎的发生发展过程。肠道屏障功能受損，通透性增加的其中一项主要原因是，胰腺炎时炎症作用导致了消化道的血供降低，肠粘膜发生再灌注损伤，加之肠道血供降低可致肠道运动功能下降，进而导致肠道细菌过度生长，细菌移位，继发感染扩散。胰腺炎时，胰腺坏死组织进一步加剧了感染，这是急性胰腺炎导致死亡的主要原因之一。 李燕等[12]采用随机对照试验对急性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障、肠道菌群及细菌移位等变化情况进行比较。结果显示实验组大鼠的肠道菌群中双歧杆菌、大肠杆菌的比例发生了反向变化，肠道菌群分泌的血浆内毒素增高，细菌移位比率较对照组显著升高。该结果证实了急性胰腺炎时肠道屏障功能严重受损及肠道菌群发生易位。Tan C等[13]进行了一项前瞻性临床研究，他运用多种方法对108例胰腺炎患者进行肠道菌群构成比率进行分析，发现肠道菌群改变与急性胰腺炎时机体承受的炎症反应密切相关。

3.2胰腺癌 胰腺癌是具有高致死率的胰腺疾病，总体5年生存率仍然徘徊在5%左右，除了遗传因素外，胰腺炎、吸烟、体重过重等因素也促成了胰腺癌的发生[14]。近年来，对共生微生物组的研究广泛开展，许多发现也说明其在微生物与胰腺癌的发生也有密切关系，一些研究提出重大数据表明口腔和肠道微生物群可作用于胰腺癌。Fan等[15]进行表明，口腔微生物可能在胰腺癌的发生发展中占据重要地位。感染、抗生素使用、肥胖等诱因可引起口腔及肠道微生态失调，发生菌群异位引起胰腺炎，慢性的胰腺炎症可促进胰腺癌的发生，这在具有突变KRas基因的小鼠模型中，可以通过炎症性刺激显著增加胰腺的恶性转化来证实。

4消化道微生态与胆胰疾病术后的康复

4.1胆囊切除术（CS） 手术切除胆囊最常见的适应症是有症状的胆囊结石，胆囊切除后，胆汁直接流向肠道，这增加了胆汁酸（BA）和肠道微生物之间的相互作用时间。Keren N等[16]通过16S rRNA扩增测序的方法，得到胆囊切除前后，细菌组成显着改变，如在拟杆菌门中显着增加。胆汁酸直接流向肠道并相对较快的随粪便排出，患者粪便胆汁酸的总体浓度相对较高，肠道连续暴露于胆汁酸中，可导致慢性腹泻，并显著增加结直肠癌发生风险[17]。关于消化道微生态的改变，对胆囊切除术后患者的恢复及如何根据消化道微生态的变化，来制定相关有效治疗方案，促进术后患者的恢复，还需我们来进一步研究。

4.2胰腺十二指肠切除术（PD） 胰腺十二指肠切除术是用于胰腺导管腺癌（PDA）的标准术式，对此进行大容量统计学分析发现，其并发症发生率超过50%[18]。并发症之一是胰腺吻合口渗漏，这可能和微生物诱导的交叉反应性抗体的产生有关，因为该抗体有助于胶原降解。这与最近进行的一项关于微生物影响结肠术后吻合口瘘的发生率的研究[19]的结果一致，这说明消化道微生物与胰十二指肠切除术后相关并发症的发生有关。Rogers等[20]最近发起的一项研究证实：对行胰十二指肠切除术后发生胰瘘并发症和未发生胰瘘并发症的患者分别进行粪便样品检测发现，克雷伯菌属（A）、拟杆菌属（B）、反刍球菌属（C）和苏木属（D）的比例在有胰瘘并发症的患者粪便中显著增高。这也表明肠道微生物群的改变可能与系统性免疫和宿主代谢的紊乱密切相关。无论如何，随着相关研究的发展，对消化道微生态的结构的进一步了解，我们可以有效减少甚至避免胰十二指肠切除术后相关并发症的发生，从而提高患者术后生存率。

5总结

近年，中国积极参与了宏基因组计划、国际微生物组联盟等。消化道微生态研究前景广阔，人们对微生物的研究越来越广泛。我们已经知道微生物能参与到人类的新陈代谢，能促进脂肪的储存，能改变人类大脑的组织结构，甚至能影响到癌症的发生与发展，很多研究也证实其能影响胆道、胰腺相关疾病的康复，并为这些疾病的治疗及预防提供方案等等。但实际上，我们对微生物知之甚少，如消化道微生态对于胆道相关手术的影响，人类所了解的还非常局限。为进一步了解人体消化道微生态与胆胰疾病之间的关系，为人类健康做出更大贡献，还需要我们对微生物乃至整个微生态做出更深一步的研究。

参考文献：

[1]中华预防医学会微生态学会.中国消化道微生态调节剂临床应用共识（2016版）[J].中国微生态学杂志，2016，28（6）： 621-631.

[2]薛畅，李强.肠道菌群与肥胖关系研究进展[J].中国实用内科杂志，2017，37（1）：76-79.

[3]严人，江慧勇，李兰娟.人体微生态与健康和疾病[J].微生物学报，2017，57（6）：793-805.

[4]Cheema AK，Maier I，Dowdy T，et al.Chemopreventive Metabolites Are Correlated with a Change in Intestinal Microbiota Measured in A-T Mice and Decreased Carcinogenesis[J].PLoS One，2016，11（4）：e0151190.endprint

[5]Benakis C，Brea D，Caballero S，et al.Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal gammadelta T cells[J].Nature medicine，2016，22（5）：516-23.

[6]Asai K，Watanabe M，Kusachi S，et al.Bacteriological analysis of bile in acute cholecystitis according to the Tokyo guidelines[J].Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences，2012，19（4）：476-486.

[7]陈春雷，李兰娟.感染微生态学的研究进展[J].国外医学·流行病学传染病学分册，2005，32（5）：271-273.

[8]Sayin SI，Wahlstr？觟m A，Felin J，et al.Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid，a naturally occurring FXR antagonist[J].Cell metabolism，2013，17（2）：225-235.

[9]Shen H，Ye F，Xie L，et al.Metagenomic sequencing of bile from gallstone patients to identify different microbial community patterns and novel biliary bacteria[J].Scientific reports，2015，2（5）：17450.

[10]Kochar R，Banerjee S.Infections of the biliary tract[J].Gastrointestinal endoscopy clinics of North America，2013，23（2）：199-218.

[11]Liang T，Su W，Zhang Q，et al.Roles of Sphincter of Oddi Laxity in Bile Duct Microenvironment in Patients with Cholangiolithiasis：From the Perspective of the Microbiome and Metabolome[J].Journal of the American College of Surgeons，2016，222（3）：269-280.

[12]李燕，吴浩，邓一芸，等.重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障及肠道菌群的变化[J].生物医学工程学杂志，2015，32（2）：412-417.

[13]Tan C，Ling Z，Huang Y，et al.Dysbiosis of Intestinal Microbiota Associated With Inflammation Involved in the Progression of Acute Pancreatitis[J].Pancreas，2015，44（6）：868-875.

[14]勾善淼，吴河水.胰腺癌根治术淋巴结清扫范围的发展历程[J].临床肝胆病杂志，2017，33（1）：57-60.

[15]Fan X，Alekseyenko AV，Wu J，et al.Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer：a population-based nested case-control study[J].Gut，2016，pii：gutjnl-2016-312580.

[16]Keren N，Konikoff FM，Paitan Y，et al.Interactions between the intestinal microbiota and bile acids in gallstones patients[J].Environmental microbiology reports，2015，7（6）：874-880.

[17]Barrasa JI，Olmo N，Lizarbe MA，et al.Bile acids in the colon， from healthy to cytotoxic molecules[J].Toxicol In Vitro，2013，27（2）：964-977.

[18]楊洁，王斌.胰十二指肠切除术后并发症危险因素分析及治疗策略[J].中华普通外科学文献（电子版），2016，10（4）：278-282.

[19]Shogan BD，Belogortseva N，Luong PM，et al.Collagen degradation and MMP9 activation by Enterococcus faecalis contribute to intestinal anastomotic leak[J].Sci Transl Med，2015，7（286）：286ra68.

[20]Rogers MB，Aveson V，Firek B，et al.Disturbances of the Perioperative Microbiome Across Multiple Body Sites in Patients Undergoing Pancreaticoduodenectomy[J].Pancreas，2016，46（2）：260-267.

收稿日期：2017-7-18；修回日期：2017-7-24

编辑/成森endprint