逯艳 裴洁 范月莹 贺梦男 王小兵

[摘要]增生性瘢痕是临床常见的一种高出皮肤表面的病损，其发病率高、临床表现多样、个体差异大、复发率高，临床治疗颇为棘手。近年来，激光技术发展迅速，在瘢痕中应用广泛，尤其是二氧化碳（Carbon dioxide，CO2）点阵激光在增生性瘢痕的应用中表现出可观的应用前景。临床研究表明，CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的临床疗效确切，并发症少，明显优于其它激光的治疗效果。本文对近年来国内外献中关于CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的文献进行了归纳总结，深入探讨其治疗机制、临床疗效及不良反应，以期为CO2点阵激光治疗瘢痕提供新的思考。

[关键词] 增生性瘢痕；CO2点阵激光；不良反应；原理；病理过程

[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）12-0153-05

Advances in the Research of Fractional CO2 Laser Treatment of Hypertrophic Scar

LU Yan1，3，PEI Jie2，FAN Yue-ying1，HE Meng-nan1，WANG Xiao-bing1

（1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University of Shanxi Province， Taiyuan 030001，Shanxi，China；

2.Department of Orthopaedics，Shanxi Academy of Medical Sciences，Shanxi Dayi Hospital，Taiyuan 030001，Shanxi，China； 3.Department of Plastic Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University of Shanxi Province， Taiyuan 030001，Shanxi，China）

Abstract： Hypertrophic scar is a common clinical lesion with high skin surface It has a high incidence， diverse clinical manifestations， individual differences and high recurrence rate， the clinical treatment is rather tricky. In recent years， laser technology has developed rapidly and has been widely used in scars，especially the Fractional CO2 laser in the application of hypertrophic scars showed considerable application. Clinical studies have shown that Fractional CO2 laser is effective in treating hypertrophic scars， with fewer complications and better therapeutic effect than other lasers. This article summarizes the literature on Fractional CO2 laser treatment of hypertrophic scars at home and abroad in recent years， in-depth discussion of its treatment mechanism， clinical efficacy and adverse reactions，in order to provide new thinking for CO2 laser treatment of scars.

Key words： hypertrophic scars；fractional CO2 laser；adverse reactions； principle；pathologic processes

增生性瘢痕是臨床常见的一种高出皮肤表面的病损，多发生于烧烫伤、创伤、手术、感染等，常伴有局部灼痛、瘙痒感，存在外观受损、功能受限等多种问题，因此，会带给患者不同程度的心理负担，影响生活质量[1]。目前，增生性瘢痕的治疗方法包括手术切除、瘢痕内药物注射、压力治疗、外用药物、激光治疗等方式，因其发病机制复杂，上述方法有疗效，但同时均存在一定的局限性。近30年来，随着点阵激光技术的快速发展，为增生性瘢痕提供了新的治疗方向，尤其是CO2点阵激光在增生性瘢痕中的应用，加快了其非手术治疗的步伐[2]。本文就近年来国内外献中关于CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的文献综述如下。

1 增生性瘢痕的发病机制及病理学表现

目前，学者们普遍认为增生性瘢痕主要是因成纤维细胞功能亢进、过度增殖，导致胶原纤维异常增生，伴随以胶原为主的细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）过度沉积，排列顺序紊乱所致[3]，因其发病机制复杂，以下因素均有可能促进增生性瘢痕的形成，如：内分泌紊乱、免疫学改变、年龄、部位、皮肤张力、感染、异物等，但是，目前学者们从伤口愈合过程将增生性瘢痕的形成机制归纳为以下几方面。

1.1 创面愈合过程中过度炎症反应导致创面修复过度：创面修复过程中主要由血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）等炎症因子参与形成“瀑布式”炎症反应过程，促进成纤维细胞的增殖，诱导合成以胶原蛋白为主的细胞外基质的过度沉积，参与形成增生性瘢痕[4-5]。VEGF[6]是目前发现的作用最强的促血管生成因子。VEGF的大量分泌，能促进瘢痕内血管生成，为创面修复提供营养，增强成纤维细胞活性，促进成纤维细胞、胶原纤维的合成，在增生性瘢痕血管重塑、促进创面愈合、组织修复和再生过程中发挥着重要作用。TGF-β[7]是参与增生性瘢痕形成的重要细胞因子。其中TGF-β1主要介导细胞外基质的合成与迁移，TGF-β2主要介导细胞的生长和增殖，TGF-β3主要抑制角质细胞和内皮细胞的增殖，如果创面修复过程中各种因素促进了TGF-β1和TGF-β2分泌、降低了TGF-β3分泌，会引起成纤维细胞增殖及胶原纤维的合成增加，促进增生性瘢痕的形成。

1.2 创面修复过程中残存表皮干细胞与真皮间充质干细胞不足：皮肤受伤后，创面残存的皮肤在各种炎性因子的相互作用下，能够促进表皮干细胞与真皮间充质干细胞的增殖、分化，上述细胞利用残存的皮肤发生快速迁移、爬行覆盖创面，加速创面愈合，此外，表皮干细胞与真皮间充质干细胞能够间接调节、重塑细胞外基质，使创面愈合后保持皮肤的正常性状及功能[8]。当皮肤损伤严重时，残存表皮干细胞及间充质细胞不足，受损的创面之间难以建立皮桥关系，残存组织无法快速迁移、爬行覆盖创面，造成创面愈合时间延长，细胞增殖、分化失调，易形成增生性瘢痕[9]。

1.3 瘢痕增生期和塑形期细胞外基质代谢异常：正常皮肤组织细胞外基质合成与分解处于一种动态平衡状态，且相对稳定，在创面愈合过程中，各种原因引起的以胶原蛋白增多为主的细胞外基质合成过度，降解不足，可导致创面愈合后形成增生性瘢痕。研究发现，增生性瘢痕中细胞外基质的主要成分为Ⅰ型和Ⅲ型胶原，而两者比例明显高于正常皮肤组织的现象很好地佐证了这个观点[10]。其中，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是胶原合成过程中的关键酶，尤其是MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9与增生性瘢痕的发生联系密切，通过调节MMPs的不同亚型在细胞中所占比例，能有效促进细胞外基质的降解、调节胶原的排列顺序并进行胶原重塑，改变瘢痕的厚度及柔韧性[11]。Huang[12]发现当瘢痕中成纤维细胞的MMP-2和MMP-9表达水平增加时，有助于直接或间接下调瘢痕中Ⅰ型和Ⅲ型胶原成分。Gawronska[13]也发现当细胞内MMP-3、MMP-1的表达水平上调时能有效促进细胞外基质的降解。

临床治疗中，学者们越来越重视增生性瘢痕的发病机制及病理学研究，认为防治瘢痕的关键首先是要控制创面早期修复过程中的过度炎症反应，其次是要对成熟、稳定期的瘢痕组织进行有效消融，启动胶原重塑。

2 激光治疗增生性瘢痕的发展现状

临床应用中，通常需要根据瘢痕的不同类型选择不同的激光进行治疗。目前，常用于治疗增生性瘢痕的激光按其功能分类如下[14-15]：①以治疗增生期症状明显的红色瘢痕为主的激光，如：脉冲染料激光（PDL）和强脉冲光（IPL），主要吸收基团是血红蛋白，能够显著减少早期瘢痕充血、改善瘢痕外观；②以治疗瘢痕表面色素沉着为主的激光，如：Q开关Nd：YAG激光等，主要吸收基团是黑色素，可减轻瘢痕表面的色素沉着；③以改善增生性瘢痕厚度及柔软度等外观为主的激光，如：Er：YAG、CO2点阵激光，吸收基团是组织中的水分，组织中的水吸收激光产生的能量，瞬间升温至100℃，使瘢痕组织瞬间形成汽化坑，可改善瘢痕的厚度及外观。

临床应用发现成熟期增生性瘢痕单次CO2点阵激光治疗效果优于PDL或Nd：YAG激光。Jae[16]通过对比增生性瘢痕的CO2点阵激光与Er：YAG激光治疗结果发现，CO2点阵激光治疗增生性瘢痕时因其穿透力强，造成瘢痕消融效果显著，且热损伤启动胶原重塑等方面均优于Er：YAG激光的治疗效果，因此更适用于增生性瘢痕的治疗。

3 CO2点阵激光治疗增生性瘢痕

3.1 CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的原理与基础研究：2004年，美国哈佛大学激光专家 Manstein[17]首次提出了“点阵光热作用（Fractional photothermolysis，FP）”理论，发现组织吸收激光产生的能量后可形成光束（光点）直径小于0.5mm矩阵状排列的非选择性的微小柱状热损伤区，并称之为“微热治疗区（Microscopic thermal zones，MTZs）”，治疗区周围残留的组织能迅速迁移至损伤区，促进组织快速修复、重建，由此发现并命名为点阵激光，是传统选择性光热分解作用理论的拓展和质的飞跃。2007年，Hantash[18]提出了點阵治疗模式，首次应用CO2点阵激光设备对1名烧伤后增生性瘢痕患者进行治疗，并对治疗后形成MTZs的深度和宽度进行了深入研究，发现点阵激光治疗后可产生热剥脱、热凝固、热效应三个区域，继而引起一系列皮肤生化反应，以刺激治疗区域组织进行修复重建，并由此提出在治疗时可以根据具体情况来选择不同能量和密度参数进行对症治疗。2009年，Stumpp[19]发现创面愈合过程中，无瘢痕愈合的损伤范围限于0.3～0.5mm，而CO2点阵激光治疗后产生的光束直径小于0.5mm，恰能最有效地促进创面无瘢痕愈合，基于此发现点阵激光技术开始广泛应用于瘢痕的临床治疗。临床应用中根据CO2点阵激光在MTZs产生的热损伤效应不同，将其可能引起的治疗原理归纳为以下三类。

3.1.1 瘢痕消融，去除部分瘢痕组织：CO2点阵激光治疗后，使治疗区内瘢痕组织瞬间凝固、碳化，形成热剥脱区域，通过瘢痕消融方式，去除部分瘢痕组织；而治疗区周围残留的瘢痕组织及间充质细胞通过分泌各种细胞因子，快速启动组织再生、修复及重建功能，通过残存组织迅速迁移、爬行覆盖创面，能有效缩短创面愈合时间，防止瘢痕再次形成[9，15]。Azzam[20]通过对30例增生性瘢痕患者的瘢痕组织活检发现，使用CO2点阵激光治疗后，能造成瘢痕组织中陈旧性、杂乱无章的胶原蛋白快速消融。此外，激光治疗后的热效应能间接导致瘢痕中成纤维细胞凋亡，启动机体再生修复程序，使瘢痕组织在进行修复、重建时可形成正常质量和数量的胶原蛋白，并趋于正常化。

3.1.2 抑制纤维组织增生，促进细胞凋亡：CO2点阵激光治疗后形成的热损伤能有效刺激治疗区周围残留的组织快速启动修复程序，调节各种炎性细胞因子的分泌，限制治疗区产生过度炎症反应，在抑制成纤维细胞增殖的同时诱导成纤维细胞凋亡，有效降低了治疗后瘢痕的复发率[21]。谭军、Makboul[22-23]等学者均证实了CO2点阵激光治疗后可抑制瘢痕组织中VEGF、TGF-β1的表达，促进bFGF的产生，有效抑制了治疗后的过度炎症反应，进一步诱导成纤维细胞凋亡，导致细胞外基质合成减少，促进了增生性瘢痕的萎缩；而且在CO2点阵激光治疗后的6个月，TGF-β1的表达呈持续性降低趋势，由此认为在治疗后的远期瘢痕仍保持持续性萎缩状态。

3.1.3 减少细胞外基质，促进胶原重塑：CO2点阵激光治疗后产生的热效应导致瘢痕内胶原变性，间接促进胶原再生和重塑，诱导细胞凋亡，调节瘢痕组织内细胞外基质的成分及胶原排列顺序，促进瘢痕松解、软化，改善了瘢痕厚度及柔韧度[21]。Qu[24]发现CO2点阵激光治疗后增生性瘢痕消退显著，病理学检查发现治疗后瘢痕中TGF-β2、TGF-β3、bFGF的表达水平均下降，MMP-1表达上升，细胞外基质中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白比例下降；上述细胞因子的变化有效地抑制了成纤维细胞的生成，促进了胶原蛋白降解，在激光治疗后瘢痕消融中发挥着重要作用。Azzam[20]发现CO2点阵激光治疗后可使瘢痕组织中MMP9表达增加，促进细胞外基质及变形胶原的有效降解，进行胶原消融，减少细胞外基质。Ozog[25]用CO2点阵激光对烧伤后增生性瘢痕患者分3次治疗，每次间隔2～3个月，治疗结束后2个月取瘢痕组织活检发现瘢痕内的Ⅰ型胶原含量明显下降，Ⅲ型胶原含量增加，使Ⅰ型和Ⅲ型胶原的比例更趋于正常。Elzawahry[26]发现增生性瘢痕经CO2点阵激光治疗后，瘢痕中弹性纤维数量及胶原纤维束密度均减少，胶原蛋白发生重塑后胶原束的水平状排列明显增加，且胶原蛋白的重塑现象在治疗后可持续1～3个月，治疗后瘢痕的厚度、质地、柔韧度都出现了不同程度改善。

CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的组织病理学研究对指导临床治疗具有重大意义，通过对治疗过程中瘢痕组织病理学变化的进一步研究可减少治疗过程中不良反应，缩短治疗时间，提升治疗效果。

3.2 CO2點阵激光治疗增生性瘢痕的临床应用方法：2009年，Haedersdal[27]首次将CO2点阵激光用于治疗烧伤后增生性瘢痕患者，治疗后3个月观察到治疗区瘢痕的皮肤质地、颜色均出现了明显改善，较未治疗侧皮肤更加平坦光滑，此后CO2点阵激光开始广泛用于增生性瘢痕的治疗。2015年，Azzam[20]对30例增生性瘢痕患者采用CO2点阵激光治疗，共治疗4次，每次间隔6周，治疗后6个月使用温哥华瘢痕量表（VSS）评分结果显示治疗侧较未治疗侧评分显著降低，且瘢痕的厚度、外观、柔韧度改善明显，尤其是第一次治疗后的3个月，瘢痕外观改善最明显。此外，从瘢痕治疗后的组织学标本中发现上述治疗后瘢痕中病理性胶原蛋白消融显著，胶原蛋白消融、重塑现象在治疗后1个月内最明显，可持续3～6个月，临床疗效证明CO2点阵激光是治疗增生性瘢痕的一种安全、有效的方法。

CO2点阵激光穿透力最深的手具是Scaar FX手柄，其穿透深度为4.0mm，但是部分增生性瘢痕厚度常超过10.0mm，对于较厚的瘢痕组织使用传统手具治疗效果欠佳。为此，2016年，雷颖[28]等提出了“人工点阵技术”，并对158例增生性瘢痕患者采用CO2点阵激光中的超脉冲模式进行人工点状间断式激光制孔，之后联合Deep FX/Scaar FX模式进行治疗，共治疗3次，每次间隔3个月，治疗后随访6个月，使用VSS和北卡罗来纳大学瘢痕量表（UNC）评分发现VSS评分由9.35下降到3.12（P<0.05），UNC评分由8.03下降到1.62（P<0.05），治疗后瘢痕评分较首次治疗前明显下降，患者满意度高达92%；每次治疗后创面恢复期控制在2周左右，治疗后仅有13例患者出现轻微的不良反应，分别为轻微红斑、色素沉着、瘙痒、红疹，上诉症状通过药物治疗后改善，长期随访未发现其它严重并发症。笔者认为人工点阵技术能增加激光治疗时的穿透深度，对较厚的瘢痕组织能进行有效消融，联合Deep FX/Scaar FX模式治疗面颈部增生性瘢痕时疗效确切，不良反应少，值得临床推广应用，并强调治疗中能量设定和孔间距要适当，将治疗后瘢痕表面痂皮脱落时间控制在10～15d内，否则会造成创面愈合延迟或加重瘢痕。

虽然，单独使用CO2点阵激光或糖皮质激素局部注射治疗增生性瘢痕均有一定疗效，但是临床应用发现两者联合治疗后能减少单独使用激光或药物治疗的次数，且两者联合治疗后有叠加效果[29]。2017年，付学锋、王竞等[30-31]对大量增生性瘢痕患者采用CO2点阵激光联合糖皮质类激素局部注射治疗，治疗结束后随访3～6个月，发现联合糖皮质类激素治疗后增生性瘢痕的面积和厚度均较治疗前显著下降，瘢痕消退明显，临床效果显著且优于CO2点阵激光的单独治疗，未出现明显不良反应。笔者认为联合治疗后能减少药物用量、降低激素类药物治疗后的不良反应，有效减少瘢痕厚度，有利于增加CO2点阵激光治疗的穿透深度，但其远期疗效需要继续随访评估。

3.3 CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的不良反应与防治：目前，临床治疗发现CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的主要不良反应包括以下几方面：①疼痛、水肿性红斑：治疗后术区疼痛感及水肿性红斑均与治疗时的能量呈正相关，通常持续时间较短，因此，可根据术中疼痛及红斑程度调节治疗能量，以防过度损伤，也可在治疗后进行局部冰敷缓解术后疼痛，缩短术后水肿性红斑持续时间[30]；②创面结痂：CO2点阵激光治疗后会造成不同程度类似于Ⅱ度烧伤样的创面，早期表现为水肿性红斑，持续1～3d，随后术区结痂，3～7d内痂皮脱落[32]。但较厚的增生性瘢痕使用“人工点阵技术”治疗后造成的创面较深，脱痂时间约7～14d，在此期间注意创面的湿性环境和抗感染治疗不仅能促进痂皮脱落，而且湿性环境能保护并促进残存瘢痕组织中干细胞及皮肤附属器的增殖和分化，有利于创面的生理愈合[33]；③持续性红斑和色素沉着：治疗后出现的持续性红斑和色素沉着主要取决于激光治疗时的能量、MTZ密度和治疗次数。术后采取防晒措施，能够预防治疗后色素沉着的发生，轻微的持续性红斑可以不必处理，待其自行消退，若上述症状持续存在，可根据患者意愿配合PDL治疗，减少治疗后充血及色素沉着等问题，提高患者满意度[14]。为了避免上述并发症，治疗时应严格控制治疗参数，在保证治疗深度与瘢痕厚度一致的情况下尽量避免同一区域的重复治疗，否则会加重创面损伤，增加治疗后的不良反应。

4 小结及展望

近年来，CO2点阵激光在瘢痕的治疗中应用广泛，国内外文献均报道了其治疗瘢痕的有效性，尤其对烧伤后增生性瘢痕的治疗效果显著，能够进行瘢痕的有效松解，减少瘢痕体积，改善瘢痕外观，临床疗效持久、稳定，不良反应少，作为瘢痕治疗的一种补充，得到了临床医生的广泛认可[15]。但是，CO2点阵激光治疗增生性瘢痕时造成热损伤的阈值目前临床尚无统一参考标准，如何选择适宜的治疗参数及联合治疗模式的选择还需要更多的临床实践和探索，以寻求最佳疗效，为临床治疗提供可靠的参考治疗方案，进一步指导临床治疗。此外，有学者发现CO2点阵激光治疗增生性瘢痕后瘢痕中残留毛发组织出现了再生潜能，因此，激光治疗后可能会刺激皮肤附属器，出现再生潜能也是值得未来进一步探究的方向[34]。

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[收稿日期]2018-06-27 [修回日期]2018-08-30

编辑/李阳利