韦佳佳 赖福崇 李文豪 贾涛 李鹏飞 李骥征 张锡华 李具宝

[摘要]腰椎间盘突出症是骨伤科的常见病和多发病，对患者、家庭及社会均带来沉重的负担，腰腿痛是腰椎间盘突出症的最主要症状。目前，在腰椎间盘突出症疼痛的发病机制方面，比较公认的有机械压迫、神经根炎性刺激、细胞凋亡、椎间盘自身免疫反应及生物力学机制5种观点，诸多发病机制仍然不能很好地诠释腰椎间盘突出引起疼痛的根本原因，故尚待进一步深入研究和探讨。本文就腰椎间盘突出引发疼痛的机制研究进展进行综述。

[关键词]腰椎间盘突出症；疼痛机制；研究进展；腰痛

[中图分类号] R681.5+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）12（c）-0017-05

[Abstract] Lumbar intervertebral disc herniation is a common and frequently occurring disease in orthopedics and traumatology， which brings heavy burden to patients， families and society. Waist and lower extremities is the most common symptoms of lumbar disc herniation. As for the pathogenesis of pain in lumbar intervertebral disc herniation， there are five widely recognized mechanisms of pain， including mechanical compression， inflammatory stimulation of nerve roots， apoptosis， autoimmune response of intervertebral disc and biomechanical mechanism. Many pathogenesis can not explain well that the underlying causes of pain caused by lumbar disc herniation， so it needs further intensive study and discussion. In this paper， the mechanism of pain caused by lumbar intervertebral disc herniation is reviewed.

[Key words] Lumbar intervertebral disc herniation； Pain mechanism； Research progress； Lumbago

腰椎间盘突出症是由于腰椎間盘的纤维环破裂、髓核突出压迫神经根而引起腰痛及下肢放射性疼痛等一系列症状的疾病，病理演变是指腰椎间盘在退变的基础上从膨出到突出，甚至脱出的过程。如何充分认识腰椎间盘突出引发疼痛的发病机制，对治疗方法的针对性选择具有更好的指导作用。现将腰椎间盘突出引发疼痛的发病机制主要概括为以下5个方面。

1神经根机械压迫机制

腰椎神经根的循环系统会受到突出椎间盘刺激和压迫而受阻，导致神经根局部功能性缺血、炎性水肿和酸性代谢产物积聚，进而导致腰腿痛症状发生[1]。Brieg、Falconer等早在1993年就认为神经根张力增加会导致神经损伤、缺血、代谢异常，这是引起腰椎间盘突出症疼痛的一个重要机制，如直腿抬高试验时会产生疼痛，正是源于这一机制，但这在当时并未被证实。在当时，基于这一理论许多研究者提出通过手术稳定脊柱阶段来减少神经的刺激和疼痛[2]。Parke等[3]则认为腰部硬脊膜内侧的粘连是引起椎间盘源性疼痛的原因，其通过分析腰椎间盘突出症患者腰部硬脊膜腹侧粘连的发生频率和部位来评估疼痛程度，最终发现在L3～4、L4～5、L5～S1水平分别有16%、40%和36%的样本存在引起神经破坏的粘连。王刚等[4]对201例单节段椎间盘突出症行椎间盘切除术的患者采用VAS疼痛评分和患者对手术的满意度进行4个月的随访评分，结果显示，椎间盘切除术可有效缓解椎间盘突出症引发的腰腿痛，这也印证了疼痛的发生原因是椎间盘压迫所致，解除神经根的压迫，则可以取到良好的治疗效果。Lotz等[5]的研究显示，脊柱压缩负荷、脊柱的压力过大与压力的持续时间增长，是导致椎间盘细胞凋亡、椎间盘退变和突出的正向因素。Kobayashi等[6]认为神经根内血流障碍和机械压迫引起的神经纤维变形，是腰椎间盘突出症的病理生理学基础。其通过制作犬腰神经根压迫模型，压迫后以免疫组织化学方法检测脊髓背角、背根及其神经节中生长抑素含量的变化，证实直接神经压迫引起的轴突血流改变可影响流入轴突内的神经递质的代谢，并可能是神经功能下降的主要原因。这可能是由于神经根内膜水肿，造成神经轴突的分离、内膜离子间平衡破坏和轴浆流动损害，导致神经根内压增高，压迫内膜血管，最终引起神经根水肿、神经组织纤维化，阻碍轴突及髓鞘再生，以至造成神经结构与功能损害。但是随后就有许多新的观点认为，在没有明显压迫的情况下，也可导致神经根性放射痛[7]。

2神经根炎性刺激机制

神经根炎性刺激机制亦是发病原因之一，腰椎间盘突出症受压的神经根都伴有不同程度的炎症反应，炎症产生的介质来源于退行性变化的椎间盘中的细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、环加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、核转录因子β（NF-κβ）、P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）等。李军等[8]通过检测腰椎间盘突出症患者血清、脑脊液中的IgG和IgM，结合症状、体征及神经根炎症反应后证实神经根炎症反应刺激会促使纤维环出现裂隙和断裂，改变生物力学状态，造成组织损伤，从而引起腰腿痛。Otoshi等[9]指出TNF-α可从神经胶质细胞和神经内膜巨噬细胞释放出来，Shamji等[10]指出TNF-α被激活后刺激背根神经节，导致神经毒性代谢产物的释放和炎症介质产生，从而引起背根神经节疼痛症状。朱干等[11]通过将腰椎间盘突出症患者疼痛分为三度，对不同程度患者体内TNF-α水平进行检测比较，结果显示疼痛程度越重，TNF-α水平越高。李松军等[12]通过对比发现腰椎间盘突出症患者与正常人相比，体内IL-1等炎症因子升高，且脱出型患者高于突出型和膨出型，但突出物大小与疼痛无明显相关性。另外，袁良忠[13]的研究也证实与正常人比较，腰椎间盘突出症患者体内上述两种炎症因子较正常人均升高，而突出型与脱出型则无明显差异，因此炎症反应刺激神经敏感性而引起疼痛，较机械压迫相比，可能是更主要的原因。

3细胞凋亡机制

退变腰椎间盘组织中存在大量凋亡的软骨细胞[14]，椎间盘细胞凋亡引起椎间盘基质代谢障碍，进一步促使椎间盘退变[15-18]。Fas基因为细胞凋亡基因的典型代表，研究检测退变椎间盘组织中的Fas mRNA、FasL mRNA的表达明显高于正常椎间盘组织，Fas途径可介导椎间盘髓核细胞的凋亡效应，可能是引起椎间盘退变的重要原因[19]。Kim等[20]通过研究发现Fas在椎间盘组织中广泛表达，其中以FasL尤为重要，Fas、FasL的表达以及脊索细胞群的同源性提示，自分泌或旁分泌Fas介导的反扑可能是脊索细胞凋亡的潜在机制，脊索细胞的增殖潜能与凋亡成负相关，脊索细胞增殖少，凋亡就会增加，但这是一个细胞凋亡大于增殖的负平衡，这个负平衡可能是脊索细胞不断减少、消失，最终引起椎间盘的老化和退变的原因。李小川等[21]通过抗Fas抗体诱导椎间盘细胞凋亡，证实Fas和FasL的蛋白和mRNA在退变腰椎间盘组织中均有过度表达，过度表达会诱导椎间盘髓核细胞呈现凋亡，导致椎间盘中正常细胞数量减少，生理功能受损，进而引起椎间盘退变，导致疼痛，造成细胞调亡作用加速。Chen等[22]从脊柱侧凸椎间盘和髓核中凋亡细胞的数量增加，从而推测出程序性细胞死亡对这种常见疾病的进展起着关键作用。Fas和FasL配体在细胞凋亡区域表达，并通过Fas/FasL系统激活凋亡过程。在退变椎间盘组织中，炎症介质如IL-1等可能上调Fas的表达水平，产生超常的凋亡作用[23-25]，蛋白聚糖的结构功能Aggrecan与椎间盘退变亦有密切的关系。聚集蛋白聚糖是椎间盘髓核细胞外基质的重要成分，而椎间盘退变始于椎间盘基质的退化，高克海等[26]发现携带短序列串联重复片段的聚集蛋白聚糖的个体更容易出现严重的椎间盘退变，有一些研究则提示椎间盘退变与携带特定片段的等位基因相关，故聚集蛋白聚糖基因多态性是引起腰腿痛原因的一个重要方面[26]。大量研究显示椎间盘退变时椎间盘中的多种因素诱导细胞的凋亡，如营养供应减少、活性氧增多、生长因子减少等，促使髓核细胞合成蛋白多糖的能力受到抑制，改变椎间盘基质的渗透压，最终引发椎间盘脱水及退变[27]，椎间盘内压力明显增高且引起软骨终板破裂，椎间盘物质通过裂口进入椎体，妨碍了椎间盘营养的供应，加速了椎间盘退变和突出的发展。

4椎间盘自身免疫机制

椎间盘是人体最大的无血管封闭结构，髓核组织被纤维环包绕，自出生以来与自体血循环隔绝，因而具备自身抗原性。当出现纤维环破裂，隔绝作用消失，机体认为髓核为“非己”组织，髓核中的隔绝抗原与机体免疫系统接触而产生自身免疫反应，是引发椎管内组织炎症反应的主要原因。刘志伟等[28]认为髓核突出后引起的自身免疫反应是导致神经根慢性炎症进而引发疼痛的原因，并通过免疫酶组织化学染色技术检测健康人椎间盘与腰椎间盘突出症患者突出髓核中抗原抗体复合物的存在与分布，结果显示髓核突出患者抗体复合物表达呈阳性，且重度疼痛患者中阳性程度更高，提示两者成正相关。赵伟等[29]的实验发现突出的腰椎间盘组织中存在着免疫复合物的表达，其引起的自身免疫反应又可导致局部的炎症反应，而炎症反应正是引起腰腿痛的病理基础之一[30-31]。Shamji等[32]通过实验进一步指出当髓核自纤维环突出，暴露背根神经节，可引起局部产生炎症与免疫激活反应。张海平等[33]观察脱出型、突出型、膨出型腰椎间盘突出症患者椎间盘与正常椎间盘组织中淋巴细胞的聚集情况以及T淋巴细胞、B淋巴细胞、血管内皮生长因子的阳性表达，纤维环破裂后，隔绝抗原暴露以激活T、B细胞，造成椎间盘组织周围局部炎症，同时血管内皮生长因子参与了退变椎间盘新生血管的形成，与CD4+ T细胞、CD8+ T细胞以及激活的B细胞（IgG+、IgM+）一起对腰腿痛产生协同作用。Palmgren等[34]采用免疫组化技术观察到椎间盘中有丰富的神经末梢，初步证实感觉神经末梢、交感神经末梢可能与椎间盘疼痛、椎间盘组织神经性炎症及椎间盘突出的血流调节有关。

5生物力学机制

生物力学因素是腰椎间盘突出的重要诱因之一。早在20世纪80年代，Broberg等[35]发现软骨终板易受力学破坏的影响，这是椎间盘结构的薄弱环节。正常人体椎间盘的软骨终板具有阻挡髓核突入椎体的作用，并可吸收由于脊柱机械负荷产生的流体静力压。Natarajan等[36]通过运动节段的有限元模型分析椎间盘退变，实验显示椎体运动节段的力学破坏总是始于软骨终板和其下骨质的分离。卢廷胜等[37]对腰椎半椎板术后尸体标本进行生物力学检测，在椎间盘突出患者中，经过轴向载荷作用，腰椎易发生垂直不稳，关节突损伤，轴向刚度下降，这导致弯曲刚度只达到正常的一半；在极限强度试验下，椎体、软骨终板、后部关节突及椎弓根发生不稳定和变形。Lotz等[38]的研究显示椎间盘细胞的凋亡程度与脊柱负荷的大小及持续时间成正比。Hutton等[39]通過对狗椎间盘施压设计椎间盘退变模型，取椎间盘（L1～L2和L3～L4）进行免疫组织化学分析和酶联免疫吸附试验，以T12～L1和L4～L5为对照，证实了一段时间内施加在椎间盘上的高压缩力引发蛋白聚糖和胶原的变化。闫家智等[40]通过正常和退变L3～4椎体的有限元模型，退变椎间盘的最大应力从正常的髓核中央转移集中至软骨终板的外周偏后，这是椎体的薄弱环节，椎体上下关节突关节面的应力较正常明显增大，压力从椎体前柱转移到小关节，使小关节软骨负载和骨赘生长，最终导致腰痛。黄菊英等[41]研究不同作用方向下L3～L5椎间盘应力的生物力学模型，得出椎间盘突出后重点集中于纤维环后外侧，但椎间盘突出后，髓核水分减少，体积缩小，压力减轻，降低了椎间盘压力的均匀分配，使纤维环的应力增大，椎间盘不能发挥吸收应力的作用，最终引起软骨终板破裂，椎间盘物质通过裂口进入椎体，妨碍了椎间盘营养的供应，导致椎间盘突出，这种模型的建立使临床医生在对腰背疼痛的治疗时可以选择更精准的靶点。Iatridis等[42]引入与载荷相关的物质双向性系数，与单纯的考虑多孔弹性建立的退行性变椎间盘有限元模型相比，发现椎间盘内液态物质承受的应力增加，固态物质承受的应力降低。以上研究均显示，目前大概的应力分布研究已经有初步了解，但是从生物力学角度的研究仍有不足。

对于腰椎间盘突出症引发疼痛的原因，已从单纯机械压迫深入到生物力学、细胞因子、免疫分子水平进行了诸多研究，但是以自身免疫反应表达为主，还是以神经根刺激介导为主，仍待进一步研究证实。目前的研究仍存在很多不足之处，例如在免疫分子学的机制研究尚缺乏客观依据，对于腰椎间盘突出症的免疫学治疗仍鲜有报道，对于如何阻止退变或促进已退变损伤椎间盘的修复相关研究至今仍困难重重。笔者认为未来的研究尚需建立更多合理的实验模型，为临床上预防和治疗腰椎间盘突出症引发的疼痛提供更加科学有力的指导依据。

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