冯楚武

[摘要] 本文综述肝硬化食管胃底静脉曲张非侵入性诊断检查的研究进展。瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度是唯一获得美国胃肠病学会推荐的项目，硬度值大于19.5 kPa提示高风险静脉曲张，需行内镜检查；常规超声检查不仅可以直接观察食管胃底静脉，又是肝癌防查首选，但其地位可能被严重低估；CT、MRI也有助于食管胃底静脉监测，但有放射损伤、价格昂贵的缺点；血液实验室检验进展不大；影像、实验室多指标联合模型诊断也是研究热点之一。

[关键词] 肝硬化；食管胃底静脉曲张；非侵入性预测；研究进展

[中图分类号] R445；R575.2；R816.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）32-0164-05

Research progress in non-invasive prediction method of esophageal and gastric varices

FENG Chuwu

Department of Gastroenterology，Affiliated Shenzhen Nanshan Hospital of Guangdong Medical University，Shenzhen 518052，China

[Abstract] This article reviews the research progress of non-invasive diagnostic examination of esophageal and gastric varices in cirrhosis. Instantaneous elastography technique is the only project recommended by the American Gastroenterology Society to measure liver stiffness. The stiffness value greater than 19.5 kPa indicates a high-risk varicose vein and requires endoscopy； conventional ultrasonography can not only directly observe the esophagogastric vein， but is also the first choice for liver cancer prevention. However， its status may be seriously underestimated； CT and MRI also contribute to the monitoring of esophageal and gastric veins， but have the disadvantages of radiation damage and high cost； blood laboratory tests have not progressed much； image and laboratory multi-index joint model diagnosis is also one of the research hot topics.

[Key words] Cirrhosis；Esophageal and gastric varices；Non-invasive prediction；Research progress

食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化门脉高压常见的致死性并发症[1]。因此，一旦确诊肝硬化，定期随访是发现食管胃底静脉曲张（esophageal and gastric varices，EGV）、评估其出血风险是标准推荐方法。当前公认的随访金标准是胃镜检查[1]。然而，侵入性内镜检查的依从性很低，据美国最近一项病例数高达423例肝硬化患者调查结果显示，仅有1/3患者按指南接受了内镜筛查[2]。通过非侵性诊断试验预测肝硬化食管胃底静脉曲张一直以来都是人们努力的方向，方法涉及影像学检查、血液化验多方面，虽尚无一项能替代胃镜检查，但在这几年也取得了不小进展，特简要综述如下。

1 影像学

1.1 瞬时弹性成像技术

在众多肝硬化食管胃底静脉曲张非侵入性诊断检查中，瞬时弹性成像技术（transient elastography，TE）是惟一获得美国胃肠协会推荐的项目，肝硬度测量值（liver stiffness measurement，LSM）大于19.5 kPa提示高风险静脉曲张，需行内镜检查，而TE测量的LSM≤19.5 kPa，即可排除高危食管胃底静脉曲张[3]。

TE应用一个低频率的瞬间振动造成组织的位移，然后用组织反射回来的超声波去发现组织移动的位置。这样就可以在不同弹性系数的组织获得感兴趣区的相对硬度，单位以 kPa 表示。剪切波在组织中的传导速度越快，测量获得的弹性数值越大，肝组织质地越硬[3]。2001年，法国 Echosens 公司于是应用该技术制成测定肝组织弹性的专用仪器称为 Fibroscan，通过测量肝硬度值对肝纤维化进行客观、定量的评估[4]。现已有国产仪器Fibrotouch。实践证明，TE检测结果与病理肝纤化程度高度正相关，是当前预测肝纤化程度准确性最高的非侵入性手段[3]。随着应用的扩展，发现TE也可用于预测肝硬化食管胃底静脉曲张及其破裂出血风险，肝脏硬度值越大，食管静脉曲张程度越重、出血风险越高[5]。在一项纳入18篇报道、病例数高达3644例的Meta分析[6]中，TE预测食管静脉曲张的总体敏感性和特异性分别0.87（95%CI，0.80～0.92）和0.53（95%CI，0.36～0.69），預测重度食管静脉曲张的敏感性和特异性则分别为0.86（95%CI，0.71～0.94）和0.59（95%CI，0.45～0.72）。正是基于这样的结果，美国胃肠协会于2017年正式将TE推荐用于肝硬化食管静脉曲张随防监测[3]。

尽管获得推荐临床应用，但从上述Meta分析[6]结果看，TE预测的准确性仍有待提高，特别是特异性明显偏低，仍有改进空间。有报道指出，TE测量的脾脏硬度值（spleen hardness measurement，SSM）有可能优于肝脏硬度测量值，但Meta分析[7]的结果是， SSM预测的敏感度为78%，特异性为76%。预测诊断效果欠满意或与研究之间存在显著的异质性有关。此外，TE测量的准确性容易受进食、肥胖、腹水、肝脏炎症、肝脏淤血、胆汁淤积、医师水平等因素影响[3]。

1.2 超声检查

超声检查具有方便、快捷、可重复、无创等优点，不但可以观察肝脾的形态大小，还可以观测相关血管形态大小及血流动力学变化。所以，利用超声检查用于预测食管胃底静脉曲张程度或曲张静脉破裂出血风险的报道不计其数， 主要集中在门静脉直径、脾静脉直径、胃左静脉的变化，当它们内径分别大于15.3 mm、11.2 mm、5.3 mm和胃左静脉出现离肝血流，提示食管胃底静脉曲张破裂出血风险增加[8]。因缺乏大样本研究和高质量系统评价Meta分析，超声检查的价值尚未获得一致性认可。

与早年将注意力主要集中脾静脉直径、胃左静脉、血流动力学变化指数等不同的是，Abd Elrazek MA等[9]直接通过二维超声测量腹腔段食管壁厚度预测食管静脉曲张，在673例肝硬化患者中，正常人组、食管静脉曲张组和高危静脉曲张组的食管壁厚度分别为（3.7±0.5）mm、（7.3±3.3）mm、（8.65±1.98）mm（P<0.01），准确性达95%。众所周知，除了食管胃底静脉曲张破裂出血之外，肝硬化的另一致死性并发症是肝癌的发生。肝硬化患者每半年进行一次超声检查是发现早期肝癌惟一公认有效标准的随访措施[10]。检查肝脏时同时完成食管静脉检查无疑是理想的组合。取立位或坐位，在内脏下降的过牵拉下，腹腔食管段显示其实是十分清楚的。因此，超声检查在肝硬化食管胃底静脉曲张监测中的地位可能被严重低估，值得更多关注和研究。

1.3 CT、MRI

多排螺旋CT能够作为肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张的无创性筛查方法[11]。CT在发现食管胃底黏膜下及其周围曲张静脉的同时可完成对肝脏等的影像学全面评估，具有不容忽视的临床价值。Deng H等[12]研究的Meta分析显示，CT在预测食管静脉曲张及其出血风险的敏感性、特异性分别为87%、80%，特别是对中、重度食管胃底静脉曲张能显示更好的诊断性能。2008年国外就有研究发现，与内镜检查相比，CT作为食管胃底静脉曲张初筛手段成本效益显着更高[11]。为了能更好预测食管胃底静脉曲张，利用发展成熟的CT门静脉血管成像（CT portography，CTP），惊奇地发现其在食管静脉曲张诊断上与胃镜检查高度一致（Kappa=0.868）；门静脉主干（main portal vein，MPV）和胃左静脉（left gastric vein，LGV）直径预测中、重度食管胃底静脉曲张的诊断敏感度分别为60.0%、88.5%，诊断特异度为86.7%、93.3%[13]。除此，CTP能有效筛查孤立胃静脉曲张[14]，并且因其在门静脉主干及其属支显像的独到优势，为尽早发现异位栓塞等并发症提供了可能。但是CTP辐射剂量较大及造影剂对肝肾的影响，限制了在食管胃底静脉曲张预测方面的推广使用。

MRI在诊断食管胃底静脉曲张方面逊于CT[15]。然而，磁共振动态增强扫描（dynamic contrast enhanced MR imaging，DCE-MRI）对是否存在肝硬化结节及其结节性质鉴别较CT优势明显，对诊断肝癌更有临床指导意义[10]。近年来有研究发现，通过磁共振血管成像技术获取的脾静脉血管轴面最大径可以预测不同程度的静脉曲张[16]，但尚缺乏良好的诊断效能。MR平扫联合功能性检查（如磁共振弹性成像技术，magnetic resonance elastography，MRE）在诊断 GEVB等方面显示明显的优势[17]，是目前研究热点之一，但尚缺乏大量的研究样本证据支持，有待进一步研究。同时，MR及其相关技术因存在禁忌证（如部分起搏器植入患者）、耗时长、价格昂贵等因素，临床上受到一定限制。

2 实验室指标

2.1 血小板计数

肝硬化患者通常因脾功能亢进出现血小板数量下降的现象。而减少的血小板数量可作为食管胃底静脉曲张破裂出血独立的预测因子[18，19]。研究发现血小板计数不仅可较准确地预测食管胃底静脉曲张的有无，还可预测食管胃底静脉曲张程度[20，21]。但是，单纯的血小板计数预测肝硬化胃底静脉的诊断能力有限，倘若能联合脾脏直径将明显提高诊断价值。近年来的联合研究主要体现在血小板计数/脾直径比（platelet count/spleen diameter ratio，PSR）。在一篇关于20项研究（n=3063）中荟萃分析提出，当PSR<909时（不管是代偿期还是失代偿期患者）均可高精度发现的食管胃底静脉曲张，其敏感性和特异性高达为92%和87%[22]。虽然血小板计数与脾径比的诊断准确率高，但是，尚不足以替代所有肝硬化患者的内镜检查作为EV的诊断筛查工具[23]。为了进一步提高诊断效果，有研究尝试联合脾脏的面积进行预测食管胃底静脉曲张，发现血小板与脾脏面积比值（platelet count to spleen area，P/A≤513.7）比血小板与脾脏直径比值（platelet count to spleen diameter，P/D≤587.9）的敏感性、特异性更好[24]。而血小板平均体积（MPV）和静脉曲张出血之间是否有无关联目前尚未得到证实[25]。

2.2 其他實验室指标

早有研究发现，血小板计数、纤维化指标、凝血酶原、腹水、Child-Pugh分级在轻、重度食管胃底静脉曲张（EGV）存在明显差异，并以纤维化指标敏感性较高[25，26]。尤其是FibroTest64增加与食管静脉曲张形成及其破裂出血（EVB）发生有关[27]。另外，受关注较高的是基于4因子的肝纤维化指标（fibrosis index based on 4 factor，FIB-4），虽然可强有力预测EV，但并不能被证明是有效预测EVB[28]。血清腹腔积液白蛋白梯度（SAAG）能较好地预测食管胃底静脉曲张破裂出血，取值18.50 g/L时为最佳临界值，敏感度和特异度分别为96.3%和56.3%[29]。有研究指出，若SAAG联合门静脉内径（PVD）、血小板计数与脾长径比值（Plt/S-D）可提高预测的特异性[30]。最近有研究显示，在代偿期肝细胞癌患者中，若ALBI-PLT（白蛋白-胆红素等级和血小板计数）评分为2，则考虑食管静脉曲张和静脉曲张出血的风险非常低，不建议对这类患者行内镜筛查[31]。另外，肝硬化患者呼出气中CO浓度显着高于健康受试者[分别为（2.3±0.2）ppm和（0.7±0.1）ppm，P<0.01][32]。目前莱维特呼气试验发展较为成熟，可发现一些慢性疾病（如门静脉高压症食管胃底静脉曲张）伴发红细胞寿命缩短[33]。通过莱维特呼气试验测量的红细胞寿命可能在肝硬化食管胃底静脉曲张存在预测价值。

3 诊断模型

近年来，无创肝纤维化血清学诊断模型谷草转氨酶与血小板比值指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）、FIB-4、S指数主要用于肝硬化评估[34]。随着研究的深入，APRI参数可预测食管胃底静脉曲张，但是预测准确度尚无统一[35，36]。仍有部分研究提出，APRI敏感性，特异性和预测价值不足以用于肝硬化EV的筛查[37]。国内有一项研究（n=294）得出的模型[38]，包括以下参数：肝脏硬度（LS），脾脏厚度（ST），血小板（PLT）计数，PLT/ST比值，门静脉血流速度，门静脉直径和Child-Pugh评分（CPS），该模型最佳截止值为0.898，灵敏度为96.5%，特异度为99.2%，准确灵敏，可在临床上用于预测食管静脉曲张，但其真实效用仍需大量数据支持。Sumon SM等[39]研究的非侵入性診断模型，回归模型计算公式：8.155+门静脉直径×（-0.256）+血小板计数/脾直径比×（-0.006），若测量值≥2提示大型食管静脉曲张（敏感性、特异性分别为86.9%、57.1%）。

起初，测量肝静脉压力梯度（HPVG）是为了评估门静脉高压的存在及其严重程度。随着研究的进行，人们逐渐发现HVPG在食管胃底静脉曲张方面的预测价值，国内指南[1]明确指出当HPVG>10 mmHg预示可能存在静脉曲张，HPVG>12mmHg预示静脉曲张破裂出血风险明显增加，而HPVG>20 mmHg更是提示预后不良，但HPVG测量方法毕竟有创，国内并未广泛应用[1]。Child-Pugh评分系统包括腹水、PT、总胆红素、白蛋白、肝性脑病等五项指标[39]，不仅仅全面评价了肝功能的损害，Child-Pugh评分还是预测食管静脉曲张的独立危险因素，而且Child-Pugh分级中越高级别的患者患有越重的食管静脉曲张（P<0.01），统计学显着的正相关关系[40]。Child-Pugh C 级；门静脉直径>13 mm和血小板明显减少；INR>1.5；以上3项条件同时满足者，估计出现食管静脉曲张的几率>90%[1]。MELD模型包括血清肌酐，血清总胆红素和INR，同样具有预测EGV的能力[41]，尤其在评估食管静脉曲张短期再出血率的意义更大，评分越高，出血及再出血风险越大[42]。

4 小结

肝硬化初次诊断成立时即要求胃镜筛查EGV，早发现，早治疗。肝硬化患者EGVB的病死率高达30%，但大部分患者无法按照指南完成内镜筛查，非侵入预测食管胃底静脉曲张的方法显得尤为重要。通过PLT计数、PSR等多种方法预测食管胃底静脉曲张及其破裂出血风险，虽然诊断能力受限，但至少让一部分患者真实受益。影像检查除了可发现EGV，同时可在早期肝癌的防治中起到不可或缺的作用。多种诊断模型诊断能力不一，为临床研究及诊治提供依据，需结合临床实际选择合适的模型，但是，多为终末期肝病患者，早期肝硬化患者获益不大。而有条件开展TE技术医院，应该充分联合其他指标（如血小板计数），减少各种因素的影响，更早地识别高危EGV，使更多患者早期获益。为提高肝硬化患者生存质量、远期预后，非侵入性预测方法（如TE）仍将是未来发展的热门方向。

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（收稿日期：2018-07-12）